靶向肝癌的天然倍半萜内酯化合物

发布时间：2017-12-07 06:01

  本文关键词：靶向肝癌的天然倍半萜内酯化合物

  更多相关文章： 肝癌 脱氧地胆草素 裂叶苣荚莱内酯 HepG2 氧化应激 细胞凋亡 NF-κB STAT3

【摘要】：肝癌是全球范围内发病率第五位的癌症,分别是男性和女性与癌症有关的第二和第六大死因。在全球范围内,肝癌发病人数由2008年的748300人上升至2012年的782500人,肝癌相关死亡人数由2008年的695900人上升至2012年的745500人。仅在中国,由于肝癌而造成的死亡人数为383000人,占全世界所有死亡人数的50%。现有各种不同的治疗方案和策略来治疗肝癌,治疗方案与策略的选择、患者的临床表现取决于治疗条件,诊断时的分期、肝功能、门静脉高压症程度、Child-Pugh和患者的总体健康状况。目前,肝癌的现有治疗方法包括手术,放疗和化疗。尽管现有疗法取得了进步,晚期肝癌的整体预后仍然很差,5年生存率仅为10%。肝癌的异质性使得治疗方案的选择更加困难。目前,索拉非尼是唯一获得FDA批准用于治疗晚期肝癌的药物。然而,耐药性和严重的毒性已成为该药物应用的主要限制因素。除索拉非尼外,其他化疗药物如阿霉素、5-氟尿嘧啶和顺铂分别对肝癌进行了测试,但是这些药物未能提高肝癌患者的生存率。癌症的发生和发展是多个信号通路异常的结果,由于分子发病机制的复杂性,它仍是药理学家开发多目标靶向药物治疗癌症的一种持续的挑战。然而,癌症是可预防的疾病,天然产物特别是植物来源的化学预防的概念越来越重要,因为它被认为是安全的,可有效替代治疗癌症的方法。天然产物是杰出的化学和结构多样性的最丰富来源,代表了小分子药物发现最有成果的认证方法。纵观人类历史,天然产物尤其是植物为基础的药物已被广泛应用于治疗各类疾病。植物被认为是奠定了传统医药体系基础的基本里程碑。据报道,目前仍在用于治疗寄生虫感染和炎症的1000种植物衍生制剂的医药使用可追溯到公元前2600年左右的美索不达米亚。天然产物的重要性可以通过以下事实来评估:87%的人类疾病包括癌症,细菌或寄生虫感染以及炎症都被天然产物制剂所治疗。根据世界卫生组织的报告,全球80%的人口仍然依赖植物源性药物进行初级卫生保健。统计报告显示,超过60%的FDA批准的市售抗癌药物来自天然来源,包括植物,海洋生物和微生物。据报道有超过3000种植物用于治疗癌症。此外,更多的水果和蔬菜消费,可以防止约20%的癌症发生和20万例与癌症有关的死亡。植物化合物如包括姜黄素,表没食子儿茶素,槲皮素,染料木苷和辣椒碱,以及倍半萜内酯,包括小白菊内酯,二氢青蒿素,青蒿素和青蒿琥酯,肋骨瓜内酯和脱氢曲霉内酯等植物化合物已被证明具有针对各种癌症的抗炎和抗肿瘤活性,包括食管癌,白血病,肺癌,胰腺癌,乳腺癌,结肠癌和肝癌。倍半萜内酯代表大量具有15个碳骨架的天然存在和生物活性的植物化合物“萜类化合物”。超过5000种的sls已经在各种植物科包括伞形科、漆树科、爵床科,araceae,仙人掌科、大戟科、禾本科、樟科、木兰科、防己科芸苔科,茄科和芸苔科被鉴定出。α-亚甲基-γ-内酯实体的存在属于广谱的倍半萜内酯化合物的多种生物学活性,如抗真菌,抗细菌,抗病毒,细胞毒性,抗疟疾和抗肿瘤活性。一些研究表明,倍半萜内酯化合物通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡。其中一些已经达到治疗癌症临床试验阶段。因此,有必要探索新的倍半萜内酯和其潜在的癌症治疗机制。本研究旨在鉴定具有良好前景的抗肝癌活性的新型倍半萜内酯。我们已经确定了几种具有抗癌活性的倍半萜内酯类化合物,但是由于时间限制,只有两种化合物:脱氧地胆草素和裂叶苣荚莱内酯被选定为进一步的研究,以找出其抗hepg2肝癌细胞的细胞靶标和潜在的分子机制。在第一项研究中,我们研究了脱氧地胆草素(det)抗肝癌机制。中药材elephantopusscaber和elephantopuscarolinianus中存在的天然倍半萜内酯det已被证明可以在体外在人类各种癌细胞中发挥抗炎作用和抗癌作用。然而,det诱导细胞凋亡的确切分子机制在很大程度上仍然未被探索,特别是在人类肝细胞癌g2(hepg2)细胞中。我们发现det以剂量依赖的方式抑制增殖并诱导hepg2细胞凋亡。这种det介导的细胞凋亡被认为与活性氧(ros)产生,谷胱甘肽(gsh)消耗和硫氧还蛋白还原酶(trxr)活性降低,线粒体膜电位(mmp)破坏,bcl-2家族蛋白调节,细胞色素c释放,caspase-3激活,parp分裂和nf-κb活化抑制有关。det抑制nf-κb的组成型和诱导易位进入细胞核,增强吉西他滨的凋亡作用。ikk-16(ikk抑制剂)进一步增强det和吉西他滨的细胞毒性,表明det至少部分通过抑制nf-κb活化来诱导hepg2细胞凋亡。进一步的机理研究表明,det通过降低ikbα的磷酸化来抑制组成型以及诱导的nf-κb转移到细胞核中。此外,用3mmnac预处理细胞逆转det介导的细胞死亡和nf-κb抑制,表明det主要通过氧化应激发挥其抗癌作用。因此,det可以作为单一的化疗药物或与其他临床药物联合应用有效治疗肝癌。第二项研究中,我们已经确定并展示了新型倍半萜内酯“裂叶苣荚莱内酯(STM)”在HepG2细胞中的潜在抗癌机制。裂叶苣荚莱内酯是Saussurealappa,Costusspeciosus和Ambrosia confertiflora的一种成分,已被证明具有抗菌和抗炎活性。在这里,我们发现其抑制增殖并诱导凋亡呈剂量依赖性,IC50约为70μM。我们发现凋亡诱导与增加的活性氧(ROS)产生,硫氧还蛋白还原酶(TrxR)活性降低,谷胱甘肽(GSH)消耗,线粒体膜电位(ΔΨm)耗散,Bcl-2家族蛋白调节,细胞色素c释放,caspase-8,-9和-3激活和PARP裂解有关。进一步的机制研究表明,STM通过减少IkB-α的磷酸化,将NF-κB的组成型和TNF-α诱导的转位抑制成细胞核。此外,STM通过减少酪氨酸705的磷酸化来抑制STAT3的活化NAC预处理逆转STM介导的细胞死亡,NF-κB抑制和STAT3活性阻断的作用,表明氧化应激参与STM介导的抗癌活性。IKK-16抑制STAT3的激活,表明NF-κB可能作为STAT3激活的上游调节子。需要进一步的研究来探索STM诱导的细胞凋亡的确切分子机制,将其发展成为未来治疗肝癌的一种有效治疗药物。
【学位授予单位】：大连医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R735.7

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本文编号：1261349