代谢综合征型膝关节骨性关节炎中脂肪因子的表达特点及其临床意义的研究

发布时间：2017-12-08 11:20

  本文关键词：代谢综合征型膝关节骨性关节炎中脂肪因子的表达特点及其临床意义的研究

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【摘要】：骨性关节炎(osteoarthritis,OA)是一种以软骨破坏为特征的慢性进展性疾病,也是导致慢性残疾的重要因素。长期以来,一直都认为机械因素及衰老是OA的致病因素,认为长期的关节磨损是导致OA的主要原因。然而,最近的流行病学及基础研究改变了这一观点,认为代谢性炎症及炎性因子在OA的发病中也起着重要的作用。代谢综合征(Metabolic syndrome,Met S)是指体内物质代谢异常的一种病理状态,近来被认为与OA相关。在OA患者中,Met S的发病率较高。而Met S患者中,OA的发生率也较高。因此,学者将这种与代谢性疾病相关的OA,称为代谢综合征型OA(Metabolic syndrome-associated osteoarthritis,Met S-OA)。近年来研究表明由Met S导致的代谢性炎症可能参与了OA的发病机制。脂肪因子,是一种具有促炎性作用的细胞因子。脂肪因子因与肥胖相关,被认为是OA的潜在危险因素。脂肪因子可以通过诱导前炎症因子及软骨降解酶的表达,从而导致软骨基质的降解。因此,脂肪因子在OA的发生及发展过程中起到重要的作用。同时,脂肪因子同样和Met S密切相关,一些脂肪因子已确认参与了Met S及代谢相关性疾病。由此可见,脂肪因子在OA及MetS的发病过程中都起着重要的作用。在脂肪因子的促炎性作用下,OA与Met S可能通过其共同的病理生理过程,特别是慢性炎症机制而相关联在一起。因此,脂肪因子可能是OA及Met S之间相关联的重要介质。然而,脂肪因子在Met S-OA患者中的表达特点及其临床意义尚不清楚。为了了解脂肪因子在Met S-OA中的表达特点及其临床意义,本课题以膝关节OA为研究对象,从以下三方面展开研究。首先,分析了Met S-OA与非代谢综合征型OA(n Met S-OA)患者中血清及关节液中脂肪因子的分布是否存在差异,及这种差异是否和OA患者临床特征相关。然后,为明确两种类型OA患者脂肪因子差异表达是否和关节内炎症有关,还探讨了两组OA患者血清及关节液中脂肪因子的水平与关节内炎性参数级别的相关性。最后,还研究了两组OA患者关节内组织中脂肪因子及其受体的表达差异。本研究旨在明确脂肪因子在Met S-OA中的表达特点及其临床意义,为Met S在OA中的作用及作用机制的研究提供依据。第一部分:脂肪因子在Met S-OA患者血清及关节液中的分布及其与Met S-OA患者临床特征的相关性研究目的:了解脂肪因子在Met-OA患者血清及关节液中的表达特点,分析其与Met S-OA患者临床特征的相关性。方法:本研究共纳入94例因膝关节OA行膝关节手术的患者,其中Met-OA患者51人(54.3%,研究组),n Met S-OA患者43人(45.7%,对照组)。收集两组患者的临床资料,采用ELISA法检测两组患者血清及关节液中的脂肪因子(leptin、adiponectin及resistin)以及可溶性Ob-R(s Ob-R)浓度。其中游离活性的leptin(free leptin)采用leptin的浓度/s Ob-R的浓度来评估。比较两组患者的临床特征(BMI、腹围、发病年龄、血糖、血脂、疼痛及功能评分、系统性炎性标志物以及K-L分期)以及血清、关节液中脂肪因子浓度。同时,还分析血清及关节液中的脂肪因子浓度与Met S-OA患者临床特征的相关性。结果:(1)与n Met S-OA患者相比,Met S-OA患者的BMI及腹围较大,发病年龄要年轻,VAS及WOMAC疼痛评分较高,WOMAC总评分及功能评分均较高,空腹血糖、甘油三脂以及系统性炎性标记物CRP较高。(2)与n Met S-OA患者血清及关节液中的脂肪因子浓度相比较,Met S-OA患者leptin及free leptin要高,而Adiponectin要低。调整BMI因素的影响后,这种差异仍然存在。两组患者血清及关节液中resistin的浓度无统计学差异。(3)相关分析显示,BMI与血清及关节液中的leptin及free leptin的浓度呈正相关性,而只与血清中adiponectin的浓度呈负相关。腹围与血清中leptin及free leptin,以及关节液中的leptin呈正相关性。患者膝关节OA的K-L分期,与血清及关节液中各脂肪因子的浓度无显著相关性。患者的WOMAC总体功能评分与血清及关节液中leptin的浓度以及血清中free leptin呈正相关。患者WOMAC的疼痛评分与血清中游离的leptin以及关节液中leptin的浓度与正相关。患者VAS疼痛评分与血清中resistin的浓度呈正相关性。血清及关节液中的脂肪因子与血糖及血脂均无显著的相关性。血沉与患者血清中resistin的浓度呈正相关,C-反应蛋白与血清及关节液中adiponectin的浓度呈负相关。结论:Met S-OA患者发病年龄早,临床症状及系统性炎症较重,提示Met S-OA的病理过程可能不同于其他类型的OA。在Met S-OA患者中leptin高表达,adiponectin低表达,这种差异不依赖于BMI,提示脂肪因子可能是Met S与OA相关联的重要介质。脂肪因子的表达水平与患者的临床症状及炎症的严重程度相关,提示了脂肪因子可能是Met S-OA治疗的一个方向。第二部分:OA患者血清及关节液中脂肪因子的表达与膝关节内炎性参数的相关性研究目的:分析血清及关节液中脂肪因子的浓度和关节内组织炎症的关系。方法:本研究共纳入51例因膝关节OA行膝关节置换手术患者。其中Met S-OA患者32例,n Met S-OA患者19例。采用ELISA法检测OA患者血清及关节液中的脂肪因子及IL-6的浓度。从关节液中IL-6的浓度、滑膜及髌下脂肪垫炎症的MRI影像学评估及组织学评估参数三方面来评估关节内的炎症级别。分析患者血清及关节液中的脂肪因子与关节内炎性参数之间的相关性。结果:(1)Met S-OA患者的临床症状重,关节内炎性评分参数高。(2)关节液及血清中的adiponectin与关节液中的IL-6浓度存在显著正相关性。调整BMI后,关节液中的adiponectin仍然与关节液中的IL-6存在正相关性(r=0.585,P0.001)。(3)关节液中的leptin(r=0.473,P0.001),free leptin(r=0.368,P=0.008)以及血清中的leptin(r=0.309,P=0.028)均与膝关节MRI滑膜炎评分的总分存在显著性相关性。另外,还发现关节液中leptin(r=0.441,P=0.001)以及血清中的leptin(r=0.353,P=0.011)与膝关节MRI渗出性滑膜炎评分存在正相关性。这种相关性在调整BMI后仍然存在。但是,没有发现关节液及血清中的脂肪因子和髌下脂肪垫滑膜炎及髌下脂肪垫损伤程度分级之间存在相关性。(4)血清中的leptin(r=0.591,P0.001),游离leptin(r=0.443,P=0.001)以及关节液中的leptin(r=0.521,P0.001)均与滑膜炎的病理分级存在正相关性。对BMI进行调整后,这种相关性仍然存在。结论:本研究发现血清及关节液中脂肪因子的表达水平与关节内滑膜及髌下脂肪垫组织炎症改变相关,提示了脂肪因子可以作为OA患者膝关节内炎症程度的一个标志物。同时也暗示了Met S-OA患者疼痛重、功能差可能与脂肪因子所致的关节内炎症有关。第三部分:脂肪因子及其受体在Met S-OA患者关节内组织中的差异表达目的:了解Met S-OA患者关节内滑膜、髌下脂肪垫中的脂肪因子以及滑膜及软骨中的脂肪因子受体的表达特点。方法:按照年龄及体重指数BMI进行匹配,纳入Met S-OA和n Met S-OA患者各10例,并收集其膝关节滑膜、髌下脂肪垫及软骨组织。采用免疫组化法了解脂肪因子及受体在关节内组织细胞中的蛋白表达水平。采用Western blot检测脂肪因子及其受体在关节内组织中的蛋白表达水平。结果:免疫组化结果表明,Met S-OA患者滑膜衬细胞中leptin及其受体OB-Rb着色较n Met S-OA患者要深。Western blot检测结果表明:与n Met S-OA患者相比,leptin在Met S-OA患者的滑膜及髌下脂肪垫中表达都较高,而adiponectin在Met S-OA患者的滑膜及髌下脂肪垫中表达都较低。两组患者滑膜及髌下脂肪垫中resistin的表达均较弱,差异未达到统计学意义。OB-Rb受体在Met S-OA患者滑膜及软骨中表达较高,而Adipo R1受体在Met S-OA组患者软骨中表达较低。结论:Met S-OA患者滑膜及髌下脂肪垫中leptin高表达,adiponectin低表达,表明局部产生的脂肪因子可能在Met S-OA的病理过程中发挥着重要的作用。而脂肪因子受体在Met S-OA和n Met S-OA患者滑膜及软骨中差异表达,表明两组患者滑膜及软骨对脂肪因子的敏感性也存在差异,提示调控脂肪因子受体的表达,可能是Met S-OA的治疗的新思路。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R589;R684.3

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4 竹井，

本文编号：1266179