全反式维甲酸在宫腔粘连模型中抗子宫内膜纤维化作用及机制研究

发布时间：2017-12-08 16:05

  本文关键词：全反式维甲酸在宫腔粘连模型中抗子宫内膜纤维化作用及机制研究

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【摘要】：研究背景子宫作为女性的内生殖器,是孕育胎儿的重要器官。女性进入育龄期后,子宫内膜的功能层在雌孕激素作用下发生增生、剥脱出血及再生修复,这种生理性的周期性修复过程不会出现宫腔粘连,有学者将这种修复过程称为无瘢痕修复[1]。当基底层子宫内膜受到创伤、感染,出现纤维化改变时即可发生宫腔粘连(IUA)[2-4]。IUA的治疗难点是预防分离术后再粘连的形成[5]。转化生长因子β1(TGF-β1)是最强烈的致纤维化因子[6]。在IUA患者的子宫内膜中检测到TGF-β1的高表达[7]。此外,基质金属蛋白酶9[8,9]、胰岛素样生长因子-Ⅰ[10]等细胞因子均可能参与了宫腔粘连的形成。全反式维甲酸(ATRA)是维生素A的衍生物,具有广泛的生物学活性[11-13],近年许多学者还报导发现具有抗纤维化作用[14]。目前有关ATRA在宫腔粘连领域中的研究未见报道。目的本课题基于ATRA抗纤维化作用,通过体外实验探讨其对人子宫内膜基质细胞转化为肌成纤维细胞的影响,通过体内实验观察ATRA在IUA动物模型上的预防和治疗作用,初步揭示ATRA在IUA领域的抗纤维化价值,为临床应用ATRA提高IUA治疗效果、改善其预后提供实验依据。方法第一章:ATRA作用于ESCs纤维化模型;RT-PCR检测COL1A1、α-SMA mRNA的水平;WB检测COL1A1、α-SMA蛋白表达情况。第二章:建立宫腔粘连模型,腹腔注射低、中、高浓度ATRA;HE染色进行子宫内膜腺体的计数;Masson染色观察子宫内膜间质胶原的沉积;IHC检测子宫内膜TGF-β1的表达;HE染色光镜下观察心、肝、肾组织结构;RT-PCR检测 TGF-β1、smad4、COL1A1 及 COL1A2mRNA 的表达;WB 检测 TGF-β1、smad4、COLI蛋白的表达。第三章:于建模后7d、14d开始腹腔注射ATRA;HE染色、Masson染色、IHC检测、RT-PCR检测、WB检测内容及方法均同第二章。结果第一章:在TGF-β1的持续刺激下,原代人ESCs呈现出肌成纤维细胞的改变。ATRA 能显著下调 COL1A1、α-SMAmRNA 的表达,下调 COL1A1、α-SMA蛋白的表达。第二章:ATRA预防性实验能显著增加子宫内膜腺体的数量,减少胶原的沉积,下调TGF-β1蛋白的表达。各组心、肝、肾组织结构正常。ATRA能显著下调 TGF-β1、smad4、COL1A1 及 COL1A2mRNA 的表达,下调 TGF-β1、smad4、COLI蛋白的表达。第三章:ATRA早期治疗能增加腺体计数,降低胶原沉积,显著降低TGF-β1、smad4、COL1A1 及 COL1A2mRNA 的表达;下调 TGF-β1、smad4、COL I蛋白的表达。ATRA晚期治疗未能改善子宫内膜纤维化。结论ATRA在体外能抑制子宫内膜基质细胞转化为肌成纤维细胞,降低细胞胶原COL1A1的生成,从而发挥其抗子宫内膜纤维化的作用。ATRA通过下调TGF-β1/smad信号通路,可预防宫腔粘连形成。如在早期应用有治疗IUA作用,晚期应用治疗IUA效果不明显。ATRA对心、肝、肾无病理毒性损害。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R711.74;R-332

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