EBNA1募集Treg细胞致鼻咽癌免疫逃逸机制的研究

发布时间：2017-12-11 05:27

  本文关键词：EBNA1募集Treg细胞致鼻咽癌免疫逃逸机制的研究

  更多相关文章： 鼻咽癌 EBNA1 调节性T细胞 TGF-β1 CCL20 M2型巨噬细胞

【摘要】：研究背景随着肿瘤免疫研究的不断深入,肿瘤细胞如何逃避免疫系统的监视发生免疫逃逸是目前人们研究的热点。EBV感染在鼻咽癌的发生发展中起着重要的作用,同时EBV可以通过不同的途径使鼻咽癌细胞逃避机体的免疫系统的监视从而促进肿瘤的发生发展。随着近年来肿瘤免疫逃逸研究的深入,越来越多的研究者将目光聚焦到免疫抑制核心细胞--CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞,陆续有研究推测EBV编码产物可能通过募集CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞浸润肿瘤微环境,从而干扰T细胞免疫应答造成细胞毒性和细胞因子分泌减弱,创造免疫抑制微环境。研究发现在EBV阳性的肿瘤中存在EBNA1特异的细胞毒性T细胞,而这些特异的细胞毒性T细胞却不能够杀死EBNA1阳性的肿瘤细胞,说明EBNA1可以诱导机体的免疫逃逸。本研究旨在探讨EBV致鼻咽癌免疫逃逸的机制,为鼻咽癌的免疫治疗提供新的临床与基础的证据。材料和方法本文通过免疫组化检测EBNA1及其下游蛋白的表达,构建了过表达EBNA1的鼻咽癌细胞模型5-8F/EBNA1。分别通过鼻咽癌组织与细胞模型证实过表达EBNA1后鼻咽癌细胞高分泌TGF-β1与CCL20。通过运用免疫磁珠分选技术分选出CD4+CD25-的幼稚型T细胞与CD4+CD25+的Treg细胞,进行与肿瘤细胞的共培养实验。通过肿瘤细胞与单核细胞的共培养,发现其可极化M2型巨噬细胞,极化的M2型巨噬细胞与单核淋巴细胞共培养增加Treg细胞比例。结果(1)鼻咽癌组织中EBNA1的表达与Treg细胞浸润密度呈正相关,EBNA1具有募集Treg的作用;(2)过表达EBNA1的鼻咽癌细胞高表达TGF-β1,TGF-β1可以诱导CD4+CD25-的幼稚型T细胞转化为Treg细胞;(3)过表达EBNA1的鼻咽癌细胞高表达CCL20,CCL20可以趋化成熟Treg细胞向肿瘤迁移;(4)过表达EBNA1的鼻咽癌细胞可以极化M2型巨噬细胞,极化的M2型巨噬细胞可以促进Treg细胞的成熟。结论EBNA1阳性的鼻咽癌细胞募集Treg机制包括:(1)转化:通过分泌大量TGF-β1诱导幼稚型T细胞转化为Treg细胞;(2)趋化:通过分泌CCL20趋化成熟的Treg细胞使其运动向肿瘤运动;(3)肿瘤相关巨噬细胞介导的转化:肿瘤细胞极化M2型巨噬细胞,M2型巨噬细胞增加Treg细胞的比例。Treg细胞增多,抑制T细胞免疫应答,致使鼻咽癌细胞免疫逃逸。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R739.63

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