甲状腺乳头状癌病理亚型的临床及分子病理研究

发布时间：2017-12-13 19:23

  本文关键词：甲状腺乳头状癌病理亚型的临床及分子病理研究

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【摘要】：背景甲状腺乳头状癌(Papillary thyroid carcinoma,PTC)是最常见的甲状腺癌类型,病理形态复杂,包括10余种形态学亚型。近些年来陆续发现有些病理形态亚型可能提示更强的侵袭性生物学行为,但目前国内针对PTC病理亚型的大宗研究还较少,对其分子特征的了解也非常有限。材料与方法本研究第一部分选取协和医院2000-2010年间共847例PTC手术切除标本,通过查阅病理报告,重新阅片并将其进行详细地病理亚型分类,同时进行随访,分析其各项临床病理特征和预后相关性;在第二部分中选择了最近才提出的一种少见的侵袭性较强的鞋钉样亚型甲状腺乳头状癌(Hobnail variant of papillary thyroid carcinoma,HVPTC)作为研究对象,筛选出1999-2010年期间HVPTC共18例,应用包含了 18个甲状腺癌相关基因的目标捕获二代测序(Targeted next-generation sequencing)技术对其分子特征进行分析,同时选取26例经典的甲状腺乳头状癌(classical PTC,CPTC)和 13 例的低分化甲状腺癌(poorly differentiated thyroid carcinoma,PDTC)和未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma,ATC)作为对照。结果PTC中除了经典形态外,可以见到多种病理亚型,且常常多种亚型形态共存(463/847,54.7%),最多的病例包含5种不同的形态;包含高细胞亚型(tall cell variant PTC,TCVPTC)、弥漫硬化亚型(diffuse sclerosing PTC,DSVPTC)、HVPTC 的肿瘤与 CPTC 相比,均具有较大的肿瘤体积、较高的甲状腺外浸润率和淋巴结转移率,其中包含高细胞亚型的肿瘤的复发率明显高于其他亚型;将含有这三种亚型的病例合并一起同CPTC组相比依然在肿瘤体积、甲状腺外浸润、脉管浸润、淋巴结转移方面存在显著差异。第二部分中HVPTC占所有同期诊断为PTC病例的1.69%(18/1062);18例患者中位年龄是41.8岁(23-78岁);肿瘤大小平均2.53cm(1-5cm)。来源于18例HVPTC、26例CPTC和13例PDCC及ATC的73份样本获得了成功的测序分析结果。其中共有11个基因的37个位点出现了异常改变。BRAFV600E是最常见的突变位点,分别在94%(16/17)的HVPTC病例和77%的CPTC中检测到了该基因的突变,但在所有的ATC和PDTC病例中均没有检测到该基因突变。3个患者标本中发现了 TERT启动子C228T突变,其中包括2例ATC患者和1例HVPTC患者。RAS癌基因家族和P53基因的突变几乎都存在于ATC和PDTC病例中,但在3例HVPTC患者中发现了 P53基因的突变。18例HVPTC患者中仅有1例死于PTC进展,该患者同时具有BRAF、TERT和P53基因的突变。另有1名患者在术后53个月出现了骨转移,该患者具有BRAFV600E突变。结论甲状腺乳头状癌除了经典形态外,具有多种病理形态学亚型,且往往在同一病例中共存;高细胞亚型、弥漫硬化亚型和鞋钉样亚型是相对侵袭性较强的亚型,且常常和其他亚型合并出现,建议在病理报告中体现。HVPTC具有相对独特的,既不同于CPTC,也不同于高侵袭性的ATC/PDTC的分子特征,包括其BRAFV600E突变率高于CPTC;具有和侵袭性相关的TERT启动子和P53基因突变;还出现了多种基因突变同时出现的情况。
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R736.1

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本文编号：1286306