抑制自噬促进内质网应激引起的凋亡增强高LET碳离子抑癌效应的研究

发布时间：2017-12-15 17:36

  本文关键词：抑制自噬促进内质网应激引起的凋亡增强高LET碳离子抑癌效应的研究

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【摘要】：癌症是常见多发病,目前已发现100余种癌症,严重危害人类的生命与健康。癌症具有维持增殖信号、逃避生长抑制、抗细胞凋亡、无限复制、诱导血管生成、激活侵袭转移、重新组织能量代谢和逃避免疫破坏等特征。自噬是通过双层膜结构包裹受损或过量的大分子物质和细胞器,然后经溶酶体水解酶降解,维持细胞正常物质代谢和能量循环的复杂过程。自噬过程与人类健康和多种疾病有直接关联。内质网(ER)应激是由于内质网中质量控制机制失常、超载和故障,造成未折叠或错误折叠的蛋白质积累引发的应激状态。发生内质网应激时,感受蛋白PERK、ATF6、IRE1被活化并启动未折叠蛋白反应(UPR),通过促进内质网相关的降解(ERAD)和抑制蛋白转录翻译,恢复内质网功能,在严重持续的内质网应激状态下,最终激活自噬和凋亡。与此同时,自噬能有效清除不能被ERAD系统处理的未折叠蛋白,维持细胞的生理生化稳态。碳离子能量主要沉积在射程末端,呈现出尖锐的布拉格峰,对周围正常组织或器官的剂量沉积较小,具有较高的相对生物学效应,较低的氧增比,辐射敏感性对细胞周期和氧依赖性低等物理学和生物学特性,被誉为目前最为有效的放射治疗射线之一。本论文中,利用小鼠肉瘤S180细胞系,经高LET碳离子或X射线照射,结合体外实验和体内实验,进行了抑制自噬促进内质网应激诱导的凋亡,增强电离辐射抑癌效应的研究,得到了以下结果:1.证实电离辐射联合氯喹(CQ)可抑制S180细胞增殖,促进细胞凋亡,减小移植瘤体积和重量,抑制移植瘤生长,引起移植瘤组织病理学变化。对于S180实体瘤,CQ 50 mg/kg/day的剂量单独处理,对肿瘤的生长有促进作用。2.电离辐射诱导的内质网应激通过IRE1/JNK/p-Bcl-2/Beclin-1通路诱导自噬,以缓解内质网应激的程度,维持肿瘤细胞增殖和移植瘤生长。用CQ抑制自噬后,细胞内未折叠蛋白或错误折叠蛋白因不能被迅速有效的清除而不断累积,导致肿瘤细胞凋亡,增强了肿瘤细胞和移植瘤的辐射敏感性。3.碳离子照射可诱导UPR通路的IRE1上调促凋亡蛋白CHOP表达,说明IRE1也参与凋亡信号通路调控,CHOP表达导致抗凋亡线粒体蛋白Bcl-2下调、促凋亡蛋白Bax表达上调,与之相比,X射线照射对CHOP表达没有影响,这可能是碳离子相对于X射线在肿瘤抑制中更有优势的原因之一。4.单次碳离子照射对肿瘤的杀伤效应是急性反应,在照后的15天内,杀伤作用已逐渐减弱甚至消失,而照射联合CQ一次给药组的细胞凋亡率仍显著高于对照组,碳离子照射联合CQ连续给药组的细胞凋亡率显著高于碳离子照射联合CQ一次给药组,说明碳离子照射联合CQ连续给药是一种更有效的抑癌方式。综上所述,本研究首次表明,用CQ抑制内质网应激相关的自噬,可促进肿瘤细胞凋亡,抑制移植瘤生长,增加肿瘤细胞的辐射敏感性,增强碳离子束的抑癌效应。因此,本研究结果能为优化肿瘤的重离子治疗方案、提高治疗疗效,提供新的依据。
【学位授予单位】：中国科学院大学(中国科学院近代物理研究所)
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R730.5

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