组胺H3受体拮抗剂对脑外伤的神经保护作用及机制研究

发布时间：2017-12-16 19:33

  本文关键词：组胺H3受体拮抗剂对脑外伤的神经保护作用及机制研究

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【摘要】：目前针对脑外伤(Traumatic Brain Injury, TBI)后的神经功能障碍缺乏有效的治疗手段。而脑外伤后机体自身的神经再生是非常有限的,因此促进神经再生是促进脑外伤后神经修复的重要手段。已有研究发现组胺在脑发育与神经再生中有重要的作用,但其不能通过血脑屏障。组胺H3受体可以负反馈调节神经元内组胺的合成与释放,因此,本课题将探索组胺H3受体拮抗剂在脑外伤中的作用及与神经再生相关的机制。实验结果表明组胺H3受体拮抗剂可以显著减少小鼠脑外伤后期的脑损伤体积,同时提高通过平衡木实验(Beam-balance Walk Test)和悬挂实验(Hanging Wire Test)评价的运动功能；这一保护作用可以被组胺H3受体激动剂所逆转。组胺H3受体敲除小鼠在脑外伤后的神经症状及脑损伤体积明显减少,而且组胺H3受体拮抗剂不能再发挥保护作用。进一步,我们发现组胺H3受体拮抗剂有促进神经再生的作用,表现为显著增加了侧脑室室管膜下区(subventricular zone, SVZ)和海马齿状回颗粒下区(subgranular zone, SGZ)的神经前体细胞的数量。而给予组氨酸脱羧酶抑制剂α-氟甲基组胺酸(α-fluoromethylhistidine, α-FMH)抑制组胺合成或组氨酸脱羧酶基因敲除后(缺乏内源性组胺),逆转了组胺H3受体拮抗剂促进神经再生的作用,表明组胺H3受体拮抗剂是通过激活组胺能神经而发挥作用的。随后,我们发现组胺H1受体拮抗剂,而非H2受体拮抗剂能逆转组胺H3受体拮抗剂的促进神经再生的作用。进一步我们构建了组胺受体基因敲除小鼠(Hrh1f1/f1;NestinCreERT2和Hrh2f1/f1;NestinCreERT2),发现只有选择性敲除神经干细胞上的组胺H1受体而不是组胺H2受体可以逆转组胺H3受体拮抗剂的这种促进神经再生的作用,提示组胺H3受体拮抗剂是通过激活组胺能神经进而激活神经干细胞上的组胺H1受体来促进神经再生的。同时,我们对组胺H3受体拮抗剂对神经再生的具体作用环节进行研究。发现组胺H3受体拮抗剂对神经干细胞的增殖没有影响,而主要是促进了神经干细胞分化过程来增加神经前体细胞,表现为主导的长轴突和总树突的长度显著增加。并且我们通过逆转录病毒特异性标记新生细胞,发现损伤后期组胺H3受体拮抗剂能显著促进新生的神经前体细胞迁移到损伤区域并分化为有功能的神经元。而选择性敲除神经干细胞上的组胺H1受体可以逆转组胺H3受体拮抗剂促进神经干细胞分化的作用。总之,本研究表明组胺H3受体拮抗剂在脑外伤后通过促进神经再生发挥神经保护作用,该作用主要是通过激活组胺能神经系统,进而激活了神经干细胞上的组胺H1受体。组胺H3受体可以作为临床上脑外伤治疗的新靶点,组胺H3受体拮抗剂是很有前景的脑外伤治疗的候选药物。
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R96

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本文编号：1297224