益气解毒法干预UC复发率的系统评价及其维持肠上皮细胞自噬的机制研究

发布时间：2017-12-16 20:29

  本文关键词：益气解毒法干预UC复发率的系统评价及其维持肠上皮细胞自噬的机制研究

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【摘要】：溃疡性结肠炎临床以腹痛、腹泻伴黏液脓血便为主要特征,因其病程迁延难愈,被认为是世界难治病之一。临床上多采用美沙拉嗪、柳氮磺吡啶等药物来治疗,目前尚无根治本病的特效药。溃疡性结肠炎属于祖国医学的"久痢"、"休息痢"等范畴,在中医理论指导下运用益气解毒法治疗本病可起到减毒增效的作用,且具有不良反应少的优势,利用中医药治疗溃疡性结肠炎具有广阔的发展前景。目的:本课题通过文献研究、系统评价和Meta分析,为益气解毒法干预溃疡性结肠炎复发率提供循证依据。进而采用益气解毒方药干预致病菌入侵肠上皮细胞模型,结合miRNAs/ATG调控网络,探讨益气解毒方药维持肠上皮细胞自噬的可能机制。方法:系统评价部分通过检索国内外公开发表的关于益气解毒方药治疗溃疡性结肠炎的临床随机对照研究,根据纳入标准和排除标准,筛选并纳入以中医益气解毒法或联合西药为试验组,以单纯西药治疗为对照组,并对复发率进行报道的研究。提取详细相关信息进行系统评价。采用Review Manager5.0软件对其综合疗效总有效率、复发率进行Meta分析,以获取益气解毒法干预溃疡性结肠炎复发率的客观评价。实验研究部分通过建立福氏志贺菌(GIM1.539)感染体外肠上皮细胞(HCT116)模型,转染miR130a模拟体及反义模拟体,接受大鼠益气解毒方药含药血清干预。对比不同干预方式和不同转染方案下,自噬基因ATG16L1蛋白含量及基因表达、LC3蛋白含量和miR130a基因表达水平,结合miRNAs/ATG调控网络,以期为益气解毒方药维持肠上皮细胞自噬的机制寻找依据。结果:系统评价部分共纳入的17篇临床随机对照试验均采用平行随机对照设计。研究对象均为门诊或住院病历,共纳入1185例患者。所有纳入的文献皆注明西医诊断标准、中医辨证分型标准和疗效评定标准,基本遵守循证医学的原则,研究结果较可靠。参照Jadad文献质量评分标准对所纳入的17篇文献进行质量评分,虽然7个研究为高质量文献,但是基本上都因为没有采用随机化隐藏或盲法,评分偏低,因此可能影响研究结果的可信度。关于综合疗效总有效率的Meta分析,纳入的 5 项研究合并效应量 RR=1.25,95%CI[1.15,1.37],Z=5.03,P0.00001,差异有统计学意义且差异显著,提示益气解毒方药口服治疗UC综合疗效的总有效率效果显著优于单纯西药治疗;纳入的7项研究合并效应量RR=1.19,95%CI[1.10,1.28],Z=4.46,P0.00001,差异有统计学意义且差异显著,提示益气解毒方药口服加中药灌肠对照西药治疗对于UC综合疗效的总有效率效果显著优于单纯西药治疗;纳入的3项研究合并效应量RR=1.32,95%CI[1.14,1.52],Z=3.79,P=0.00020.01,差异有统计学意义,提示益气解毒中西医结合疗法对照西药治疗对于UC综合疗效的总有效率效果优于单纯西药治疗。复发率的Meta分析中纳入的5项研究合并效应量RR=0.21,95%CI[0.14,0.33],Z=6.93,P0.00001,差异有统计学意义,提示益气解毒方药口服干预UC复发率效果优于单纯西药治疗;纳入的7项研究合并效应量RR=0.27,95%CI[0.19,0.38],Z=7.18,PO.00001,差异有统计学意义,提示益气解毒方药口服加中药灌肠干预UC复发率效果优于单纯西药治疗。关于综合疗效总有效率和复发率的发表偏倚RR漏斗图基本中线两侧皆有分布,但存在不同程度的偏态分布,提示Meta分析结果可能受发表偏倚的影响。关于安全性事件的报道试验组共11例、对照组共19例;关于不良反应报道,试验组共3例,对照组共42例,提示中医益气解毒疗法较西药具有安全性高、不良反应少的优势。实验研究部分研究结果显示大鼠益气解毒方药含药血清干预方式下各组ATG16L1、LC3蛋白含量均较同组无药血清干预方式增多,其差异有统计学意义(P0.05);含药血清干预方式下各组ATG16L1的基因表达较同组无药血清上升,其差异有统计学意义(P0.05);含药血清干预方式下各组miR130a的基因表达较同组无药血清下降,其差异有统计学意义(P0.05)。根据不同转染方案分组,结果显示无论何种干预方式,miR130a模拟物组分别与空白转染组比较,miR130a模拟物组ATG16L1、LC3蛋白含量均明显减少,差异有统计学意义(P0.05);miR130a反义模拟物组分别与空白转染组比较,miR130a反义模拟物组ATG16L1、LC3蛋白含量均明显增多,差异有统计学意义(P0.05);两种干预方式下,miR130a模拟物组分别与相同干预方式空白转染组比较,miR130a模拟物组的miR130a的基因表达明显上升、ATG16L1的基因表达明显上升下降,差异有统计学意义(P0.05);两种干预方式下,miR130a反义模拟物组分别与相同干预方式的空白转染组比较,miR130a反义模拟物组的miR130a的基因表达明显下降、ATG16L1的基因表达明显上升,差异有统计学意义(P0.05)。结论:益气解毒法治疗溃疡性结肠炎在综合疗效和控制复发率方面临床疗效明确,且具有不良反应少的优势。益气解毒方药可能通过抑制自噬相关miRNAs的表达,上调自噬相关基因的表达从而维持肠上皮细胞自噬,并可能通过该机制达到益气扶正的作用,助细胞解毒祛邪外出,同时结合清热解毒的功效对溃疡性结肠炎炎症复发进行干预。
【学位授予单位】：广州中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R259

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本文编号：1297373