背根神经残端导引靶向再生修复脊髓损伤的实验研究

发布时间：2017-12-17 04:21

  本文关键词：背根神经残端导引靶向再生修复脊髓损伤的实验研究

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【摘要】：脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)是临床常见创伤,随着交通业及建筑业的发展,其发生率呈逐年上升趋势。脊髓损伤后,患者不仅会出现运动和感觉功能障碍,还会出现大小便功能障碍,以及疼痛、压疮、泌尿系统感染、肾积水等并发症。这不仅严重损害患者的身心健康,也给其家庭带来沉重的经济负担。脊髓损伤包括原发性损伤和继发性损伤两个病理过程,后者包括:炎症反应、兴奋性氨基酸毒性、神经元及胶质细胞凋亡、胶质疤痕形成,以及神经元电生理特性改变等,这将进一步加重脊髓损伤的程度。减轻继发性损伤,不仅可以减轻脊髓损伤及远期致残的程度,也是目前各种治疗手段的主要作用机制。然而,中枢神经系统(central nervous system,CNS)内存在着不利于神经再生的环境。因而,目前的很多治疗方案,如干细胞治疗、外周神经移植、神经保护剂、神经营养因子、去除神经生长抑制因子、康复训练,以及功能性电刺激治疗等的疗效仍欠佳。虽然脊髓损伤后,脊髓中的某些传导束,如皮质脊髓束(cerebrospinal tract,CST)等,可以再生并长入损伤远端的脊髓内,但这并没有明显改善脊髓损伤后大鼠的运动功能。这主要是因为脊髓损伤后,虽然皮质脊髓束内的部分神经纤维可以出芽生长,但因其没能与损伤下位原先支配的神经环路形成正确的再支配,所以影响了原有神经功能的恢复。只有重建和修复损伤上结构对于损伤下位运动中枢模式发生器(central pattern generator,CPG)等神经环路的正确再支配,才有可能真正恢复脊髓损伤后的自主运动功能。基于上述理论,我们实验室经过近16年的探索,提出了治疗脊髓损伤的全新策略,即通过背根神经残端导引上位肋间神经靶向再生,使来自损伤上结构的再生神经纤维长入损伤远端的脊髓中,并与远端脊髓内的相应中间神经元建立联系。通过中间神经元的级联放大作用,将来自脊髓上结构的神经信号放大并传向相应的脊髓前根及外周神经,从而对目标效应器产生有意识的支配。在前期实验中,我们发现用该修复策略不仅可以重建损伤上位肋间神经与损伤下位中枢模式发生器之间的解剖学联系,还能部分恢复脊髓完全横断损伤大鼠的后肢运动功能。因此,通过背根神经残端导引靶向再生的修复策略在理论上和实践上均是可行的。然而,关于该修复策略的神经机制研究,以及通过该修复策略能否重建损伤上结构对盆腔迷走神经的再支配,从而改善脊髓损伤大鼠的大小便功能等方面的研究尚未开展。本实验研究通过顺行和逆行神经示踪技术,联合免疫荧光染色技术,初步阐明了该修复策略的神经解剖学机制。结果显示:l4背根神经传入纤维在脊髓中的投射范围非常广泛,其神经纤维及膨体结构主要分布于同侧t12-s4节段脊髓灰质后角、t10-l2节段的clarke’s柱及l1-l5节段脊髓灰质前角。定量分析的结果显示:从l4背根神经投射来的神经膨体结构在l4脊髓节段中非常浓密,特别是在灰质后角第Ⅰ-Ⅲ板层中(2466678/mm3)。而越远离l4脊髓节段,膨体的密度越小。各脊髓节段中神经膨体均主要分布于灰质第Ⅰ-Ⅳ板层中,中等量分布于第Ⅴ-Ⅶ板层中,而少量分布于第Ⅷ-Ⅹ板层中。而且这些膨体结构与脊髓灰质中neun、chat、gaba、gad6567、gs阳性的神经元,以及前角运动神经元的胞体和突起间存在紧密接触,形成了类似突触结构的解剖学联系。这说明:背根神经传入纤维与脊髓内的多种神经环路,如:cpg等,存在广泛的联系,来自背根神经的感觉信号广泛参与了对脊髓神经环路的调控。而且,来自l3背根神经的传入纤维,以及来自皮质脊髓束或者红核脊髓束(rubrospinaltract,rst)的下行神经纤维与l4背根神经的传入纤维之间存在交叉分布,并可同时与neun、chat、gaba、gad6567、gs阳性的同一个中间神经元形成联系,且这些联系结构主要分布于脊髓灰质后角的第Ⅲ-Ⅶ板层中。这说明:脊髓内的神经环路非常复杂,上述不同来源的神经信号共同调控着脊髓内不同神经环路的运行。另外,我们通过顺行和逆行示踪的方法,进一步阐述了该修复策略的神经解剖学原理。结果显示:通过l3背根神经残端的导引,来自损伤上位的t11肋间神经的再生纤维可以通过神经吻合口以及背根神经进入区的中枢神经系统/周围神经系统移行带,顺利长入损伤下位的l3节段脊髓实质中,并深达灰质第Ⅳ、Ⅴ板层。因此,该修复策略可以重建损伤上结构与损伤下位脊髓的解剖学联系,这为该策略修复脊髓损伤提供了坚实的神经解剖学理论基础。另外,我们通过双侧t11肋间神经与s2背根神经残端吻合的方法,试图修复脊髓完全横断损伤后大鼠的盆腔脏器功能。实验结果显示:脊髓损伤的大鼠均出现大小便功能障碍,各项尿流动力学检测指标与正常组大鼠比较均存在明显差异(p0.05)。虽然修复组大鼠与对照组大鼠在最大逼尿肌压力、最大尿道闭合压等多个尿流动力学指标上结果无统计学差异(p0.05),但修复组大鼠的膀胱逼尿肌与尿道括约肌之间的协调性,以及尿道功能曲线长度均优于对照组大鼠。而且,修复组大鼠在脊髓损伤4周后尚未发生肾积水、输尿管扩张等病理学损害,而对照组大鼠却出现了明显的肾积水及输尿管扩张征像。这说明该修复策略在一定程度上可以改善脊髓损伤大鼠的排尿功能。另外,顺行及逆行示踪的结果显示:通过s2背根神经残端的导引,损伤上位t11肋间神经的再生神经纤维可以顺利长入s2节段脊髓实质内,从而重建脊髓损伤上下结构之间的解剖学联系。因而,该修复策略不仅可以修复脊髓损伤后大鼠的部分运动功能,还有望修复盆腔的迷走神经功能,从而改善脊髓损伤大鼠的大小便功能。本课题研究首次定量分析了单一背根神经膨体结构在脊髓中的分布情况,并初步阐述了背根神经残端导引靶向再生修复脊髓损伤理论的神经机制,为进一步实验研究及临床应用奠定了神经解剖学基础。由于该修复策略是自身组织修复,不存在伦理方面的问题,因而有着很好的临床应用前景。
【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R651.2

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本文编号：1298726