2型糖尿病脂联素表达水平与乳腺癌发生相关性研究

发布时间：2017-12-17 14:29

  本文关键词：2型糖尿病脂联素表达水平与乳腺癌发生相关性研究

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【摘要】：背景 脂联素(Adiponection)是主要由脂肪组织分泌的一种细胞因子,参与调节糖脂代谢,改善胰岛素抵抗(IR),脂联素水平的下降可加重胰岛素抵抗,从而导致相关的疾病如代谢综合征、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝的发生发展[1]。西格列汀作为二肽基肽酶-4(DPP-IV)抑制剂之一,刺激胰岛β细胞产生和分泌胰岛素,改善胰岛β细胞对葡萄糖的反应性,抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素,抑制内源性葡萄糖的生成,综合作用从而降低血糖。目的 了解肥胖糖尿病大鼠血清脂联素水平及肾周脂肪、骨骼肌、肝脏组织脂联素表达水平,并观察西格列汀干预对糖尿病大鼠糖脂代谢的影响及脂联素在三种组织中表达的变化。方法 将60只普通级雄性SD大鼠随机分为高脂饮食喂养组(HD组,n=45)和普通饲料喂养组(NC组,n=15)。12周后,经高脂饮食喂养成功建立肥胖模型(n=35),随机留取肥胖对照组(OB组,n=8)。其余肥胖大鼠腹腔注射链脲佐菌素(STZ)35 mg/kg。肥胖DM大鼠造模成功(n=20)后,再随机分为2组:DM对照组(DM组,n=10),西格列汀干预组(SP组,n=10)。采用ELISA法分别测定干预前后各组大鼠血清脂联素水平和体质量(BW)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS),再计算胰岛素敏感指数(HOMA-β)及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),采用Western blot法检测NC组、DM组和SP组的大鼠骨骼肌、肾周脂肪、和肝脏脂联素蛋白表达水平。结果1.成功建立肥胖大鼠模型和肥胖糖尿病大鼠模型。2.各组生化指标比较:⑴西格列汀干预前,与NC组相比,OB组BW、FINS、HOMA-IR、LDL-C均升高,HOMA-β降低(均P0.05),但FBG、TG、TC无明显升高(P0.05);DM组和SP组BW、FBG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、FINS均升高,HOMA-β降低,差异有统计学意义(均P0.05)。与OB组相比,DM组和SP组的FBG、HOMA-IR、TG升高(均P0.05);但DM组和SP组两组之间上述指标差异无统计学意义(P0.05)。⑵糖尿病大鼠给予西格列汀干预后,与NC组相比,SP组大鼠FBG、FINS升高,HOMA-β下降,有统计学差异(均P0.05)。与DM组相比,SP组大鼠的FBG、TG、LDL-C、FINS、HOMA-IR下降,差异有统计学意义(均P0.05),HOMA-β轻度升高,BW有下降趋势,但差异无统计学意义(P0.05)。与OB组相比,SP组BW、FINS、HOMA-IR下降,差异有统计学意义(均P0.05)。3.血清脂联素水平的变化⑴西格列汀干预前,与NC组相比,DM组、SP组和OB组脂联素水平均下降,差异有统计学意义(均P0.05),但DM组和SP组间差异无统计学意义(P0.05);⑵西格列汀干预后,SP组的脂联素水平上升,与DM对照组和OB组有统计学差异(均P0.05),与NC组无统计学差异(P0.05);OB组的脂联素水平与NC组和SP组差异有统计学差异(均P0.05),与DM组差异无统计学差异(P0.05)。4.组织脂联素表达水平的变化:与NC组相比,DM组与SP组大鼠肾周脂肪、肝脏组织、肌肉组织脂联素的表达量减少(均P0.05);与DM组相比,SP组大鼠肝脏组织、肌肉组织的脂联素蛋白表达量增加(均P0.05),肾周脂肪组织脂联素蛋白表达量有下降趋势,但差异无统计学意义(P0.05)。5.相关性分析显示西格列汀干预后脂联素与BW、TG、TC、LDL-C、FBG、FINS及HOMO-IR、HOMA-β始终独立相关(P0.05)。结论肥胖大鼠及肥胖糖尿病大鼠血清脂联素水平降低,肾周、肝脏及肌肉组织脂联素蛋白表达水平下降。西格列汀干预可改善糖尿病大鼠的糖脂代谢,升高血清脂联素水平,且提高肌肉及肝脏组织中脂联素蛋白表达水平。背景:众多研究表明,在糖尿病女性人群中乳腺癌患病率明显增加,特别是在肥胖患者中。其确切机制尚不明确,近年来的多项研究表明脂肪因子表达分泌异常起重要作用。脂联素是一种重要的脂肪因子,目前认为脂联素与乳腺癌的发生发展密切相关。本研究拟通过收集2型糖尿病伴乳腺癌和非糖尿病乳腺癌患者的血清和乳腺癌组织、癌旁组织标本及相关临床资料,观察正常血糖和糖尿病患者乳腺癌组织细胞周期相关指标晚期糖基化终末产物受体(RAGE)、G1/S特异性周期蛋白-D1(Cyclin D1)和核转录因子(NF-κB)表达的差异,分析脂联素与它们表达的相关性,探讨脂联素参与2型糖尿病乳腺癌发病的可能机制。目的:了解2型糖尿病伴乳腺癌与非糖尿病乳腺癌患者血清脂联素水平的差异;两组患者癌组织、癌旁组织脂联素、RAGE、Cyclin D1和NF-κB表达的差异,分析脂联素与三种指标表达的相关性,探讨脂联素参与2型糖尿病患者乳腺癌发生的可能途径及机制,从而为降低2型糖尿病患乳腺癌风险及治疗提供依据。方法:1.纳入20例2型糖尿病伴乳腺癌患者和30例非糖尿病乳腺癌患者,采集临床资料,抽取静脉血5ml,检测空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总脂联素(Adiponectin)、高分子量脂联素水平(HMW adiponectin),并计算HOMA-IR。2.2组患者手术时,切取适量癌组织及癌旁3cm以外的正常乳腺组织;合并糖尿病的乳腺癌患者癌组织归为DBCC组,正常乳腺组织为DBCN组,单纯乳腺癌患者的癌组织为BCC组,正常乳腺组织为BCN组。采用Western Blot和q RT-PCR检测脂联素、RAGE、Cyclin D1和NF-κB蛋白和m RNA表达水平。1.两组患者一般情况与肿瘤分期的比较:两组研究对象之间年龄、体重指数均无明显差异(P0.05),但合并糖尿病组患者年龄偏大;两组研究对象之间肿瘤大小存在统计学差异(P0.05),合并糖尿病的乳腺癌患者肿瘤大小的分期级别更高;但是两组之间肿瘤淋巴转移情况及远处转移情况无明显差异(P0.05)。结果:2.两组患者之间血清学指标的比较:两组研究对象之间血清TG水平、HOMA-IR存在统计学差异(P0.05),合并糖尿病的乳腺癌患者血清TG水平及HOMA-IR更高;两组之间比较,合并糖尿病的乳腺癌患者血清HDL水平、血清脂联素水平及血清高分子量脂联素水平较低,差异具有统计学意义(P0.05);两组研究对象血清TC水平与血清LDL水平无明显差异(P0.05)。3.相关性分析:pearson相关分析显示血清总脂联素水平与血清高分子量脂联素水平均与BMI及HDL水平无相关性(P0.05),与HOMA-IR呈负相关(P0.05),与血清TG水平呈正相关(P0.05);spearman相关分析显示血清总脂联素水平、血清高分子量脂联素水平均与肿瘤大小呈负相关(P0.05)。4.组织学指标检测结果:免疫组化及Western blot技术用于四组不同组织RAGE蛋白表达量的检测,结果显示DBCC组RAGE蛋白表达量高于BCC组及DBCN组,差异具有统计学意义(P0.05);BCN组RAGE蛋白表达量明显低于DBCN及BCC组(P0.05)。Western blot和q PCR技术用于四组不同组织蛋白NF-κB和Cyclin D1蛋白及m RNA表达量的检测,结果显示DBCC组NF-κB和Cyclin D1蛋白及m RNA表达量均高于BCC组和DBCN组,差异具有统计学意义(P0.05),DBCN组与BCN组之间差异无统计学意义(P0.05);脂联素蛋白和m RNA表达量在DBCC组显著降低于DBCN、BCC和BCN组(P0.05)。5.组织学指标RAGE、NF-κB及cyclin D1蛋白表达量线性相关分析:cyclin D1的表达量与RAGE表达量呈正相关(R=0.931,P0.001),但NF-κB的表达量与RAGE表达量之间无明显相关关系(P0.05)。6.血清总脂联素、高分子量脂联素与组织学指标的相关性分析:pearson相关分析显示血清总脂联素水平与RAGE、Cyclin D1、NF-κB表达水平显著负相关(P0.05),血清高分子量脂联素水平与RAGE、NF-κB表达水平显著负相关(P0.05),与Cyclin D1表达水平无明显相关(P0.05)。7.乳腺癌组织脂联素表达与RAGE、NF-κB及cyclin D1表达量相关分析:肿瘤组织脂联素表达量与RAGE、Cyclin D1及NF-κB表达均呈负相关(P0.05)。结论:1.合并糖尿病的乳腺癌患者肿瘤大小的分期级别更高。2.合并糖尿病的乳腺癌患者血清HDL-C水平、血清总脂联素水平及血清高分子量脂联素水平降低,提示脂联素可能是糖尿病患者乳腺癌发生的保护因素。3.糖尿病伴乳腺癌患者RAGE、Cyclin D1、NF-κB表达明显增高,脂联素的表达下降,提示细胞增殖周期的异常参与乳腺癌的发生发展,而脂联素参与调控细胞增殖周期。4.血清总脂联素、高分子量脂联素水平与RAGE、NF-κB表达呈负相关,组织脂联素表达与RAGE、NF-κB和Cyclin D1表达负相关,提示脂联素可能通过调节RAGE-NF-κB信号通路调控糖尿病患者乳腺癌的发生发展。
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R587.1;R737.9

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本文编号：1300482