GDF-15的过表达通过Foxo3a信号通路在心脏移植冷缺血再灌注损伤中起保护作用

发布时间：2017-12-18 16:24

  本文关键词：GDF-15的过表达通过Foxo3a信号通路在心脏移植冷缺血再灌注损伤中起保护作用

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【摘要】：心血管疾病始终是威胁人类生命和生活质量的主要问题之一。对于各种心血管疾病末期的患者心功能的减弱造成了生活质量的极度下滑,并实时都有生命危险。对于此类患者常规的内科治疗已不能有效的改善患者的症状和生活质量,而心脏移植给这些患者提供了一条可供选择的出路。然而心脏移植的成功与否受到很多因素的制约,其中缺血再灌注损伤是在心脏移植过程中导致移植术后心脏功能衰竭和免疫排斥反应发生的最主要因素之一。为了发现心脏移植过程中冷缺血再灌注损伤的新治疗靶点,我们通过前期的实验发现在心脏冷缺血再灌注损伤发生后,心肌细胞内GDF-15的水平增高,而GDF-15早有报道证明在机体各种炎性反应中对机体起到保护作用,那么在冷缺血再灌注损伤这一应激反应过程中GDF-15是否也能起到保护作用我们通过体内实验与体外实验两部分来研究GDF-15在冷缺血再灌注损伤过程中是否具有保护作用及其产生保护作用的作用机制。体内实验我们通过小鼠移植心脏24小时的冷缺血及移植后的再灌注来建立模型,体外实验我们应用H9C2细胞在低温缺氧的环境下模拟体内缺血再灌注模型。在我们的实验中,发现冷缺血再灌注损伤可以导致野生型C57BL/6小鼠非常明显的心脏内膜、心肌层、外膜的损伤,而在GDF-15转基因C57BL/6小鼠的移植心脏中我们观察到这种损伤明显的减弱,具体表现为:更少的炎性细胞浸润,更少的细胞凋亡与坏死,心肌组织保留更多的正常结构。同时我们还发现过表达的GDF-15能够抑制磷酸化的Rel A p65的表达,而Rel A p65被广泛的认知为前炎性因子和前凋亡因子。GDF-15的过表达还能在体内模型及体外模型中增加磷酸化的Foxo3a的表达。GDF-15还抑制细胞的凋亡和炎性细胞的浸润。因为心脏移植过程中成功与否的限制因素不仅仅由缺血再灌注损伤一项来掌控,术后的免疫排斥反应也占有很重要的地位。因此,我们也研究了GDF-15对移植术后免疫排斥反应的影响。树突状细胞是人体免疫系统的重要组成部分,树突状细胞的抗原提成作用在移植物和机体免疫反应之间起到重要的连接作用,我们通过比较从野生型C57BL/6小鼠骨髓中培养出的树突状细胞和GDF-15转基因C57BL/6小鼠骨髓中培养出的树突状细胞发现,GDF-15的过表达能够抑制树突状细胞的成熟和功能的发挥。在免疫排斥的环节中对移植物起到杀伤效的效应细胞是T细胞,我们发现GDF-15的过表达对T细胞的凋亡也有影响。GDF-15过表达能够使T细胞内的凋亡基因大量的激活,从而使T细胞凋亡,减弱T细胞对移植物的杀伤作用,从而减弱移植物的免疫排斥反应。应总而言之,本实验首次证明了GDF-15在心脏移植过程中的冷缺血再灌注损伤过程中起到保护作用,并且说明这种保护作用是通过调节Foxo3a信号通路和NFκB信号通路来实现的。结果:1在移植的冷缺血再灌注损伤过程中GDF-15起到保护作用。2 GDF-15能减少移植心脏细胞的凋亡并且减少炎性因子前体的产生。3 GDF-15在冷缺血再灌注损伤诱导心肌细胞凋亡的过程中起到保护作用。4在心肌细胞的冷缺血再灌注损伤过程中GDF-15是通过Foxo3a信号通路来实现对心肌细胞的保护作用的。5 GDF-15可影响受体小鼠体内树突状细胞的成熟与功能。结论:在冷缺血再灌注损伤的过程中GDF-15高表达。通过GDF-15转基因小鼠与野生型小鼠的比较,我们观察到GDF-15能够在心脏的冷缺血再灌注损伤中起到保护作用,表现为在体内模型中使转基因小鼠的移植心脏保留更多的正常心肌结构,更少的炎性细胞浸润,更少的纤维化生成;在体外模型中H9C2细胞凋亡与死亡更少。并且这种对缺血再灌注的保护作用是通过上调磷酸化的Foxo3a和抑制磷酸化的Rel A p65的表达来实现的。同时GDF-15的过表达还能抑制树突状细胞的成熟和功能,并且GDF-15的过表达能够诱导T细胞的凋亡,从而缓解机体的免疫排斥反应。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R654.2

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本文编号：1304832