MUC1通过JNK-TGF-β信号促进肝癌迁移侵袭的分子机制及靶向治疗肝癌的研究

发布时间：2017-12-19 11:44

  本文关键词：MUC1通过JNK-TGF-β信号促进肝癌迁移侵袭的分子机制及靶向治疗肝癌的研究　出处：《吉林大学》2017年博士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】：Mucin 1(MUC1)作为一种癌基因,可以通过多种信号通路调节多种人类腺癌的发生发展。前期研究显示,MUC1在肝细胞癌(HCC)组织中过表达,可以促进HCC细胞的增殖,抑制细胞凋亡,并通过JNK-TGF-β信号调控HCC的发生发展。然而,MUC1是否可以促进HCC细胞的迁移和侵袭,仍不清楚。前期研究还显示,MUC1在HCC细胞中可以通过JNK-AP-1通路诱导自分泌TGF-β。TGF-β作为一种多功能的细胞因子,在癌细胞中TGF-β可以通过促进细胞的增殖、侵袭和转移等过程,促进癌症的发生发展。前期研究显示,MUC1可以促进TGF-β由抑癌作用转变为促癌作用。因此,我们猜想在HCC细胞中MUC1是否可以通过诱导自分泌TGF-β,从而促进HCC细胞的迁移和侵袭,是否可以以MUC1和JNK作为靶点有效治疗HCC。本研究,我们采用MUC1基因沉默和过表达HCC细胞系作为研究对象,在体外通过划痕实验、Transwell迁移和侵袭实验研究MUC1对HCC细胞迁移和侵袭能力的影响,通过Western blotting、RNAi、ELISA等方法对其作用分子机制进行研究。进一步,本研究在体外通过WST-1检测RNAi技术和JNK抑制剂靶向抑制MUC1或JNK对HCC细胞增殖能力的影响,在体内通过建立裸鼠皮下移植瘤模型分析靶向抑制MUC1和JNK对HCC生长的影响,并通过免疫组织化学技术进行MUC1-JNK-TGF-β信号途径与HCC生长抑制相关性分析。本研究结果表明,MUC1可以促进JNK激活,JNK的激活,一方面通过AP-1诱导TGF-β/TβRI促进Smad2C的磷酸化,另一方面可以直接促进Smad2L的磷酸化,磷酸化的Smad2L/C可以同时上调MMP-9介导的HCC细胞的迁移和侵袭。通过RNAi技术及JNK抑制剂靶向抑制MUC1或JNK,可以抑制HCC的生长,进一步证实MUC1通过JNK-TGF-β信号促进HCC的发生发展。本研究揭示JNK-TGF-β信号途径是MUC1发挥癌蛋白作用的新途径,提示MUC1作为癌基因,可能是TGF-β由抑癌转变为促癌作用的重要因素之一,提示MUC1和JNK是HCC治疗的理想靶点,为肝癌的靶向治疗提供新策略。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R735.7

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本文编号：1307800