乙型肝炎病毒母婴传播阻断的分子流行病学研究

发布时间：2017-12-21 20:07

  本文关键词：乙型肝炎病毒母婴传播阻断的分子流行病学研究　出处：《中国疾病预防控制中心》2017年博士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】：目的:观察我国实施全球疫苗免疫联盟(Global Alliance for Vaccines and Immunization,GAVI)乙肝疫苗免疫与安全注射合作项目地区乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus,HBV)母婴传播阻断效果;分析母子HBV血清学及基因序列特点,探讨儿童HBV免疫阻断失败的危险因素。方法:2013年～2015年在吉林省、河南省、甘肃省和四川省,招募HBsAg阳性孕妇及其新生儿,按照“0-1-6月”乙肝免疫程序,为新生儿全程接种乙肝疫苗(Hepatitis B vaccine,HepB)和乙肝免疫球蛋白(Hepatitis B immune globulin,HBIG),并在完成后采集母子静脉血。检测母子乙肝血清学标志物、母亲HBV DNA载量,分析儿童免疫阻断失败的病毒学因素;扩增并测定母子HBV基因序列,分析HBV基因型、血清型及基因突变情况。并对以上数据进行统计学分析。第一部分结果:共招募HBsAg阳性孕妇及其新生儿960对,包括母亲960例,新生儿969 例。1.母亲HBV血清学标志物情况A 组:“HBsAg(+),Anti-HBc(+)”母亲占 13.85%(133/960);B 组:“HBsAg(+),HBeAg(+),Anti-HBc(+)”占 27.60%(265/960):C 组“HBsAg(+),Anti-HBe(+),Anti-HBc(+)”占 58.54%(562/960)。各省母亲与研究中母亲总体血清学感染构成情况无统计学差异(P0.05)。2.母亲HBVDNA载量B组母亲的HBVDNA载量最高(中位数:1.17×107IU/ml);其次为A组(中位数:1.55×102IU/ml);C 组最低(中位数:9.30×101IU/ml)。A 组与 C组无统计学差异(χ2=0.0226,P=0.8804)。3.儿童HBV血清学标志物儿童 HBsAg、Anti-HBs、Anti-HBc、HBeAg 及 Anti-HBe 阳性率分别为4.02%(39/969)、91.64%(888/969)、13.73%(133/969)、2.37%(23/969)和1.96%(19/969)。4.母亲HBeAg与儿童HBV感染的关系母亲HBeAg(+)组儿童HBsAg阳性率(9.67%)高于母亲HBeAg(-)组(1.86%)(χ2=30.6717,P0.0001;RR=5.654,95%CI:2.860～11.179);母亲HBeAg(+)组儿童HBeAg阳性率(7.43%)高于母亲HBeAg(-)组(0.43%)(χ2=41.1663,P0.0001;RR=18.661,95%CI:5.498～63.341)。5.母亲HBV DNA载量与儿童HBV感染的关系母亲HBV DNA载量≥106IU/ml组儿童的HBsAg阳性率为9.05%,显著高于母亲 HBVDNA 载量106IU/ml 组儿童(2.34%)(χ2=21.2329,P0.0001;RR=4.152,95%CI:2.166-7.958)。母亲HBV DNA载量≥106IU/ml组儿童HBeAg阳性率为6.17%,母亲HBVDNA载量106IU/ml组为1.10%,具有统计学差异(χ2=20.2032,P0.0001;RR=5.905,95%CI:2.472～14.107)。6.儿童HBV免疫阻断效果儿童对HepB免疫应答情况:儿童对HepB的免疫无应答(Anti-HBs滴度10mIU/ml)率为 8.36%;低应答(Anti-HBs 滴度:10～100mIU/ml)率为18.89%;正常应答(Anti-HBs 滴度≥ 100mIU/ml)率为 72.26%。儿童免疫阻断成功情况:血清Anti-HBs滴度≥10mIU/ml,且HBsAg(-)儿童881例,阻断成功率为90.92%(881/969)。儿童免疫阻断失败情况:儿童免疫阻断失败率为5.26%(51/969)。其中,HBeAg(+)儿童比例占45.10%(23/51)。母亲HBeAg(+)组儿童阻断失败率为 10.04%,显著高于而母亲 HBeAg(-)组(3.43%)(χ2=17.0208,P0.0001;RR=3.143,95%CI:1.779～5.553)。母亲 HBV DNA 载量≥ 106IU/ml 组儿童阻断失败率为9.47%,显著高于母亲HBV DNA载量106IU/ml组(3.86%)(χ2=11.4845,P=0.0007;RR=2.606,95%CI:1.471～4.618)。小结:研究地区慢性HBV感染孕妇中,未发生HBeAg血清转换的比例低于国内其他地区。HBeAg阳性预示HBVDNA载量较高,体内病毒复制活跃。研究地区儿童HBV母婴阻断失败率较低,母亲HBeAg阳性以及HBV DNA载量≥ 106 IU/ml均是儿童免疫阻断失败的危险因素,降低母亲HBV DNA载量是进一步提高免疫阻断效果的研究方向。儿童对现行HepB免疫应答效果较好。1～2周岁免疫阻断失败儿童HBeAg阳性率较高,提示一部分儿童处于对HBV的免疫耐受状态。第二部分结果:1.母子HBV全基因序列比对在14对母子中,母子间HBV全基因核苷酸序列的进化距离为0.000～0.009之间。母子HBV基因型别相同,C型10对,B型3对,C/D重组型1对;母子HBV血清型相同:adr型10对,adw型3对,ayw型1对。母子HBV基因突变情况并不完全一致,S区氨基酸突变S3N、V14A、T123A、S174N、A1762T/G1764A突变、G1896A突变和C区基因缺失(nt2068-2298)未通过母婴途径传播给儿童。而S区氨基酸突变G44E、P46T、S53L、S61L、I68T、L110I、T113S、F134Y、A159G、V168A、V194A、N207S、I218L;C 区氨基酸突变S87G 可以通过母婴途径传播给儿童。HBV在母婴传播过程中也可以发生新的突变,如G7R、G10R和Q129H。2.慢性HBV感染母亲的HBV基因型和血清型基因型:吉林省与河南省优势HBV基因型别均为C型,分别占84.48%和92.13%。甘肃省以C型(58.14%)和D型(32.56%)为主,四川省以B型(62.75%)和C型(33.33%)为主。血清型:adr型为吉林省与河南省优势型别,甘肃省以adr和ayw型为主,四川省以adw和adr型为主。基因型别与血清型别相关:B型主要由adw型(96.36%)构成,C型主要由adr型(98.05%)构成,D型全部由 ayw 型构成(P0.0001)。3.慢性HBV感染母亲S 区和α决定簇氨基酸突变S区氨基酸突变率为62.00%(173/279),突变频率最高的位点为V/T47A/E/K/L/P、F134Y/L、N207S/T 等;α 决定簇突变率为 15.77%(44/279),突变频率较高的位点为F134Y/L、I/T126S/A等。与B和C型相比,D型具有较高的S区氨基酸突变率(100%)和α决定簇突变率(93.75%)(P0.05)。4.母亲HBV基因型别、氨基酸突变与儿童免疫阻断失败的关系免疫阻断成功组与失败组儿童其母亲HBV的基因型别构成、S区氨基酸突变率及α决定簇突变率均无统计学差异(P0.05)。小结:母子HBV全基因进化距离较近,基因型别和血清型别均一致,但母子HBV基因突变情况并不完全相同。HBV基因型别和血清型别均具有地理分布特征:本研究中的吉林和河南母亲HBV以C基因型和adr血清型为主,而四川省母亲以B基因型和adw血清型为主,而甘肃母亲HBV主要以基因C型、D型和ayw、adr血清型为主。未发现具有传播优势的HBV基因型别,现行HepB对各种基因型别的HBV具有相同的阻断效果。HBVS区基因序列多变;α决定簇区域与疫苗相关的免疫逃逸突变在阻断成功组和失败组发生率均较低;HBV α决定簇氨基酸突变不能解释所有儿童的免疫阻断失败。全文结论:在我国实行GAVI项目的部分地区,对HBsAg阳性孕妇所生婴儿按照“0-1-6”月HepB和HBIG联合免疫方案进行HBV阻断,在儿童中取得了良好的阻断效果:阻断成功率为达90%以上,阻断失败率约5%,无应答率约8%。母亲HBeAg阳性以及HBV DNA载量≥106IU/ml仍然是儿童免疫阻断失败的危险因素,降低母亲HBVDNA载量是进一步提高免疫阻断效果的研究方向。HBV基因型别和血清型别均具有地理分布特征:本研究中的吉林和河南母亲HBV以C基因型和adr血清型为主,而四川省母亲以B基因型和adw血清型为主,而甘肃母亲HBV主要以基因C型、D型和ayw、adr血清型为主。未发现具有传播优势的HBV基因型别,现行HepB对各种基因型别的HBV具有相同的阻断效果。母子HBV全基因进化距离较近,基因型别和血清型别均一致,但母子HBV基因突变情况并不完全相同。α决定簇区域与疫苗相关的免疫逃逸突变在阻断成功组与失败组的发生率均较低,HBV α决定簇氨基酸突变尚不能解释所有儿童的免疫阻断失败。
【学位授予单位】：中国疾病预防控制中心
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R714.251;R722.1

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