早期及晚期三阴性乳腺癌化疗疗效的临床及基础研究

发布时间：2017-12-25 00:27

  本文关键词：早期及晚期三阴性乳腺癌化疗疗效的临床及基础研究　出处：《北京协和医学院》2017年博士论文　论文类型：学位论文

  更多相关文章： TNBC 化疗 ATM 自噬 SNP 长春瑞滨 铂类药物 转移性三阴性乳腺癌

【摘要】：背景和目的:三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer,TNBC)占所有乳腺癌的10%-20%,由于缺乏治疗靶点,化疗是TNBC的主要治疗方式。然而,很大一部分患者会因对化疗药物产生耐药性而发生复发转移。因此,寻找可以预测TNBC化疗耐药性的生物标记物具有重要意义。ATM基因及自噬相关基因与乳腺癌的发生发展、耐药性产生及预后具有密切关系。本研究旨在探索ATM基因及自噬相关基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)与TNBC化疗疗效的相关性。方法:本研究共纳入331例有血液标本的TNBC患者。所有患者均在1999年12月至2015年7月间于中国医学科学院肿瘤医院接受含蒽环类和/或紫杉类药物方案的辅助化疗。采用高通量MassARRAY时间飞行质谱生物芯片系统(Sequenom)对331例患者的ATM基因及自噬相关基因(ATG7,ATG12,ATG13 MAP1LC3A和MAP1LC3B)的共24个SNP位点进行基因分型检测。应用卡方检验、Kaplan-Meier生存分析及Cox比例风险模型研究各SNP的不同基因型与TNBC无病生存(Disease free survival,DFS)的相关性。此外,根据临床病理特征对患者进行分层,利用Kaplan-Meier生存分析在不同亚组中研究不同基因型与患者DFS的相关性。结果:ATG5基因rs473543位点的三种基因型(AA、GA和GG)在复发转移组和无病生存组间的分布频率有统计学差异(P=0.024)。Kaplan-Meier生存分析显示具有AA+GA基因型患者的复发风险要显著高于GG基因型患者(P= 0.034)。多因素COX回归分析校正临床因素的影响后,发现rs473543位点AA/GA基因型是早期TNBC 患者 DFS 的独立危险因素(HR,1.73;95%CI,1.04-2.87;P=0.034)。亚组分析结果显示:1.在年龄≤40岁的患者中,位于ATG13基因的rs13448位点的CC基因型与更长的DFS相关(P = 0.004),位于MAP1LC3A基因的rs4911429位点的AA基因型则与更短的DFS相关(P=0.001);在年龄40的患者中,位于ATG13基因的rs10838611位点的CC基因型与更好的预后相关(P= 0.028)2.在淋巴结转移阴性的患者中,rs4911429的AA基因型(P = 0.036)、ATM基因的rs228589位点的TT基因型(P = 0.028)与更差的预后相关,而位于ATG5基因的rs473543位点的GG基因型与更好的预后相关(P = 0.027);在淋巴结转移阳性患者中,位于ATG7基因的rs4684789位点的GG基因型患者有更长的DFS(P = 0.042)3.在无脉管瘤栓的患者中,rs4911429位点的AA基因型与患者更短的DFS相关(P = 0.003);在有脉管瘤栓的患者中,位于MAP1LC3A基因的rs6088521位点的CC基因型与更短的DFS相关(P = 0.000)4.在TNM分期为Ⅱ-Ⅲ期的患者中,rs4911429位点的AA基因型与患者更差的预后相关(P = 0.042)。5.在无乳腺癌家族史的患者中,rs4911429的AA基因型与患者更差的预后存在显著相关性(P = 0.026)。结论:ATG5基因rs473543位点的不同基因型可能成为预测接受蒽环和/或紫杉类药物辅助化疗的早期TNBC患者化疗耐药性及复发风险的潜在生物标记物。ATM基因及自噬相关基因的多个SNP位点的多态性在特定的临床亚组中显示与早期TNBC患者预后相关。背景和目的:目前对于既往蒽环类和/或紫杉类药物治疗失败的转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)患者尚无标准的化疗方案。而长春瑞滨联合铂类药物(NP)在这部分患者中的疗效尚无研究。该研究的目的为阐明单中心应用NP方案治疗41例mTNBC患者的疗效。方法:自2001-2014年共41例患者接受了 NP方案的化疗,其中34例患者接受了长春瑞滨-顺铂方案化疗(82.9%)。结果:中位随访时间为36.8个月。总的客观缓解率为34.1%(n=14)。3例患者完全缓解(7.3%),11例患者出现部分缓解(26.8%),14例患者疾病稳定(34.1%),10例患者(24.4%)疾病出现进展。3例患者在切除复发转移病灶后接受NP方案化疗,因此无法评估其治疗效果。中位总生存期和无进展生存期分别为18.9个月[95%可信区间(CI),15.6-22.1个月]和6.7个月(95%CI,2.9-10.5个月)。主要的不良反应为3/4级中性粒细胞减少(n=20,48.8%)和1/2度胃肠道毒性(n=20,48.8%)。结论:NP方案在mTNBC患者有效且患者耐受性可,NP方案可能成为该类患者合理的治疗方案。
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R737.9

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本文编号：1330606