多功能靶向纳米平台的制备及其在肝癌治疗中的应用研究

发布时间：2017-12-25 10:42

本文关键词：多功能靶向纳米平台的制备及其在肝癌治疗中的应用研究　出处：《吉林大学》2017年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：肝癌较高的发病率及致死率使其成为威胁人类生命健康的杀手。一般肝癌的病情较为隐匿、潜伏期较长、并且肿瘤生长速度较为迅猛,从而导致肝癌的早期诊断较为困难。临床治疗中首先考虑手术切除,以化疗、放疗等辅助进行综合性治疗,在一定程度上改善了治疗效果,但是肝癌患者的长期存活率仍然较低。一旦出现肿瘤的多药耐药机制、以及复发和转移的情况,基本失去了治疗的希望。因此,对于肝癌的早期诊断和早期治疗成为了患者预后、提高生存质量的重要因素,但仍然无法克服上述情况的出现。针对解决耐药以及提高疗效,减少对患者机体的毒副作用等问题是目前研究的热点,同时也是肿瘤治疗中的挑战。随着各学科技术水平的提高,纳米医学的出现给恶性肿瘤的诊断和治疗带来了新的契机。新型的功能性纳米材料,无论是在成像诊断上,以及作为载体,用于构建纳米载药系统,甚至是集诊断治疗为一体的多功能纳米平台上,都呈现出了诸如,诊断灵敏度及准确性的提高,以及克服耐药、提高疗效等优良特性,并且可以进一步的降低随机分散的药物带来的毒副作用。展示出了巨大的临床应用前景。近年来,在靶向药物方面,可视化手术导航,成像引导治疗方面,有着长足的发展,为个性化的精准医疗策略奠定了重要基础。本博士论文应用纳米材料和技术,针对目前肝癌治疗中存在的问题,重点围绕化疗中的耐药问题、药物随机分散性问题,结合分子影像学的手段来开展肝癌的早期诊断与靶向治疗的研究。具体如下:(1)本部分研究主要针对现阶段临床中肝癌诊治过程中早期诊断难、传统化疗毒性大,并且效果差、出现耐药特点。基于靶向纳米系统在肿瘤治疗中的诸多优点,提出了肝癌逐级靶向及MRI成像引导的可视诊断治疗纳米策略。其中将修饰有对Hep G2细胞膜表面的唾液酸糖蛋白受体的高亲和力(ASGP-R)的乳糖酸(LA)共聚物和抑制P-gp蛋白功能的TPGS作为药物载体;氧化铁纳米粒子作为MRI成像试剂。由于LA的引入将使纳米平台择性地靶向到Hep G2细胞的表面,此时作为第一级靶向;针对细胞核和线粒体的双亚细胞器的药物输送作为下一步靶向,以上的策略将有效的提高药物的抗肿瘤活性。此外,在MRI成像试剂的帮助下,对肿瘤药物的积累,肿瘤内的分布,和药物释放动力学的实时监测,将是早期阶段的精准医学实践当中的重要一步。(2)近红外成像引导的可视化引导治疗的刺激响应型智能策略,探索其在肝癌诊断和治疗中的应用研究。针对肿瘤微环境的弱酸性以及肿瘤细胞内GSH的特点,构建具有p H与氧化还原双敏的载药纳米胶束,实现了肝癌治疗的有效药物控释。同时结合近红外染料IR806,利用其具有较深的组织穿透深度并没有背景荧光的优点,可以准确的对载药纳米胶束进行定位示踪,进行实时成像观测药物的输运情况以及监测肿瘤内药物的分布情况。特别是,将近红外染料IR806连接在聚合物的疏水末端,避免了染料的泄漏带来的成像准确度下降的问题。此项研究在肝癌的刺激响应药物递送策略上取得了良好的抗肿瘤活性,同时结合近红外荧光,将实现肝癌的诊断治疗一体化的全新方法,为肝癌的可视化手述导航以及成像引导的治疗方面,提供了重要的前期工作基础。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R735.7

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