急性早幼粒细胞白血病诱导治疗优化策略的探讨

发布时间：2017-12-28 17:33

  本文关键词：急性早幼粒细胞白血病诱导治疗优化策略的探讨　出处：《南方医科大学》2015年博士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】：研究背景和目的急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)是以外周血、骨髓中异常早幼粒细胞增多、凝血功能异常、出现特异性染色体易位即t(15；17)(q22；q21)为特征的一类特殊类型急性白血病。随着全反式维甲酸(all-trans retinoic acid, ATRA)及砷剂的引入,APL已由一类高致死性疾病发展为可获得较高治愈率的恶性血液肿瘤。APL患者的预后与转归受多重因素的影响,归纳起来早期死亡、复发、长期并发症三个方面的因素决定了患者的总体生存(overall survival, OS)、无病生存(disease free survival, DFS)、无事件生存(event free survival, EFS)。尽管ATRA合并砷剂所带来的革命性治疗使得APL成为一种可被治愈的肿瘤性疾病,然而研究表明：其早期病死率(early death, ED)并没因此得以降低。甚至有研究者认为,治疗的革命性进展并未对降低早期病死率发挥作用。McClellan等的研究认为部分患者在入组试验之前、尚未获得充分的诱导化疗就已死于出血所导致的未能入组大型临床试验是早期病死率被低估的主要原因。总之,出血、高白细胞(white blood cells, WBC)、分化综合征(differentiation syndrome, DS)仍是APL早期死亡的几大主要原因。NCCN推荐ATRA、蒽环类药物、三氧化二砷(arsenic trioxide, ATO)为APL诱导治疗的一线药物,但并未对蒽环类毒性药物的给药时机、不同危险度分层下的细胞毒性药物选择予以明确说明。因此,本课题拟就APL早期死亡病例临床特征、细胞毒性药物的治疗时机、细胞毒性药物化疗方案的选择、APL预后相关的免疫表型予以分析探讨,以期达到优化APL诱导治疗的目的。1)APL早期死亡病例的特征：一般认为严重的出血是APL早期死亡的主要原因,而诊断及治疗的延误可能进一步促进APL早期死亡。为了更好地区分APL不同类型的早期死亡,为降低早期死亡率提供策略、依据,本研究拟对不同时间段的早期死亡、不同危险度分层下的早期死亡予以比较分析。2)低中危APL诱导化疗期间的细胞毒性药物化疗时机：低中危APL经ATRA或ATO诱导治疗后均存在早幼粒细胞向后阶段细胞的进一步分化,白细胞总数增高,并发高白细胞血症、分化综合征(differentiation syndrome, DS)的高风险；据报道化疗则可能加重凝血功能障碍；因此有必要在ATRA或ATO诱导治疗期间合适的时机下加用蒽环类或其他细胞毒性药物,以控制高白细胞带来的早期死亡风险。3)高危APL诱导化疗期间的细胞毒性药物化疗时机：高危APL起病之初即面临高白细胞、颅内出血的早期死亡风险,存在ATRA诱导分化致白细胞进一步增高、需蒽环类为主的细胞毒性药物化疗快速控制高白细胞与可能加重出血、增加肿瘤细胞溶解综合征风险的治疗矛盾,因此治疗困难。而NCCN旨南未就细胞毒性药物的化疗时机给出明确指导意见。4)细胞毒性药物的种类选择：基于AIDA、LPA等大型多中心临床试验的结果,NCCN推荐诱导治疗期间予以蒽环类药物为主的细胞毒性药物化疗。在国内高三尖杉酯碱(Homoharringto nine, HHT)、羟基脲同样被广泛应用于急性髓系白血病的诱导、巩固治疗。为进一步说明不同蒽环类化疗药物、HHT、羟基脲在APL诱导治疗中的早期死亡相关不良反应及近期疗效,本研究予以了探讨。5)有助于快速诊断及预后判断的APL免疫表型模式：相较于染色体检查、PCR、FISH检测的耗时性,流式细胞检测有助于初治APL的快速诊断。研究表明,CD2.CD56以及CD34与APL的总体生存(overall survival,OS)降低、缓解期缩短、缓解率下降、早期死亡率(early death,ED)的上升有关,但彼此间的关系鲜有研究。本研究旨在通过单因素、多因素分析,探讨CD2、CD56及CD34对APL早期死亡及长期预后的影响及其彼此间的相互作用。病人与方法2003年1月至2013年12月南方医院血液科病房收治初发急性早幼粒细胞白血病212例。49例在诱导治疗开始前或诱导期间死亡,其中男性34例,女性15例,年龄15-84岁,中位年龄32岁。163例患者在诱导治疗期间,接受ATRA联合蒽环类药物或高三尖杉酯碱为基础的联合化疗。其中低中危APL患者96例,男性47例,女性49例,年龄15-66岁,中位年龄32岁。高危APL患者73例,男性54例,女性19例,年龄15-67岁,中位年龄32岁。所有患者均经骨髓涂片检查明确为急性早幼粒细胞白血病,染色体检查提示存在t(15；17),FISH检测证实PML-RARa融合基因阳性。所有患者治疗前均签署治疗知情同意书。诱导化疗：患者一旦疑诊APL,尽快应用ATRA(25mg/m2/d),并维持治疗直至获得完全血液学缓解。细胞毒性药物化疗方案包括：去甲氧柔红霉素37例(8mg/m2/d,d1-3);柔红霉素36例(45 mg/m2/d,d1-3);高三尖杉酯碱23例(2 mg/m2/d,d1-5);阿糖胞苷联用剂量(100 mg/m2/d,d1-7)。化疗后WBC计数仍高于正常的患者予以羟基脲治疗,并根据WBC调整羟基脲用量。36例患者接受三氧化二砷联合治疗(0.15g/kg,d1-14)。诱导化疗期间的支持治疗目标：维持血小板在30×109/L以上；维持血红蛋白在70g/L以上；输注新鲜冰冻血浆或冷沉淀纠正凝血功能,维持纤维蛋白原在1.5g/L以上。1.不同类型APL早期死亡临床特征的比较分析：将早期死亡病例按照死亡时间分为超早期死亡组(ATRA诱导治疗前及开始3天内发生的ED一定程度上可视为ATRA未能完全起效而由自然病程进展导致的死亡),治疗后早期死亡组(ATRA诱导开始3天后、且发生于诱导治疗期间的早期死亡)。根据Sanz's危险评分标准分为低中危组、高危组。分别比较超早期死亡组与治疗后早期死亡组,低中危组与高危组的临床特征。2.低中危APL细胞毒性药物化疗时机的优化选择：低中危APL经ATRA诱导后WBC将不同程度上升,根据予以细胞毒性药物化疗时WBC水平分为：≤4×109/L、4～15×109/L、15×109/L三组。根据低中危APL细胞毒性药物化疗距离ATRA诱导开始时间分为7天内化疗、7天后化疗两组。不同分组情况下,分别比较各组临床基线水平、DS发生率、3-4级感染、3-4级骨髓抑制、化疗相关出血发生率、CR率(complete remission, CR)、CR所需事件、早期死亡率等临床疗效参数。二分类logistic回归分析细胞毒性药物化疗的不同给药时机对早期死亡相关事件的影响。3.高危APL细胞毒性药物化疗时机的优化选择将73例高危APL分为小剂量化疗组(25例开始ATRA诱导治疗同时予以羟基脲联合小剂量阿糖胞苷治疗)、早期联合化疗组(35例在ATRA诱导开始3天内予以蒽环或高三尖酯碱为基础的细胞毒性药物化疗)、晚期联合化疗组(13例在ATRA+羟基脲(3 g/d)/小剂量阿糖胞苷(25mg q12h)治疗3天后予以联合化疗)。并就临床基线水平、DS发生率、3-4级感染、3-4级骨髓抑制、化疗相关出血发生率、CR率、CR所需事件、早期死亡率等予以比较。4.细胞毒性药物的种类选择比较2009年10月之前以HA(高三尖杉酯碱±阿糖胞苷3+7方案)、DA(柔红霉素+阿糖胞苷3+7方案)或单用羟基脲作为诱导治疗期间联合化疗的71例APL的临床疗效。其中HA组31例,DA组22例,单用羟基脲组18例患者。比较2009年9月至2013年12月期间,54例单用去甲氧柔红霉素(idarubincin,Ida)、27例DA方案联合诱导治疗的APL病例的临床疗效。5.有助于快速诊断及预后判断的APL免疫表型模式以132例有可评价的流式细胞检测资料的初发APL为研究对象,分析其免疫表型特征；分析比较CD2阳性、CD2阴性APL临床特征及预后关系；二分类Logistc回归模型分析CD2、CD3、CD56、发病时WBC计数与APL早期预后的关系。统计方法分类变量采用率表示,连续性变量采用x±s表示,等级变量采用平均秩次表示。两组比较的计量资料采用t检验,三组比较的计量资料采用方差分析,分类变量采用χ2检验,等级资料的采用秩和检验。多因素分析采用二分类Logistic回归模型。P0.05认为无统计学差异,P0.05认为有统计学差异。所有统计均于SPSS17.0软件中完成。以10%作为CD34、CD56表达阳性的界定值,其余免疫标记均以20%作为阳性界定值。结果1.不同类型APL早期死亡临床特征的比较分析：24/49的早期死亡发生于治疗开始前及治疗开始3天内,其中12/49例患者早期死亡发生时未经任何治疗。30/49的早期死亡病例为高危APL。6/49例患者系老年,47/49例患者就诊时ECOG评级为3-4级。超早期死亡组与治疗后早期死亡组比较,有统计学差异的是：治疗前的WBC计数(53.88±64.49 vs24.53±29.59×109/L,P=0.012),治疗前3-4级出血发生率(91.7%vs60.90%,P=0.005),发病至就诊时间(中位7vs10天,Z=186.50,P=0.022),就诊至死亡时间(中位1vs13天,Z=17.060,P=0.000),发病至死亡时间(中位9vs24天,Z=67.50,P=0.000)。两早期死亡组(超早期死亡组与治疗后早期死亡组)分别与CR组比较,有统计学差异的是：肌酐水平均高于CR组(P=0.000,0.002), LDH水平均高于CR组(P=0.000,0.001),PT延长率均高于CR组(P=0.000,0.004), ISTH积分均高于CR组(P=0.000,0.000),治疗前3-4级出血发生率均高于CR组(P=0.000,0.003)。仅超早期死亡组与CR组比较有统计学差异的是：超早期死亡组高危患者比例更高(P=0.001),发病时WBC计数超早期死亡组更高(P=0.012),PLT计数超早期死亡组更低(P=0.041), APTT延长发生率超早期死亡组更高(P=0.015),显性DIC发生率超早期死亡组更高(P=0.000)。低中危ED组与高危ED组比较：高危组LDH水平更高(P=0.002)；高危早期死亡组患者发病至就诊中位时间8天,低中危组10天,两组比较有统计学差异(χ2=184.50,P=0.037)。发病至死亡时间中位时间高危组11天,低中危早期死亡组24天(χ2=145.50,P=0.004)。2.低中危APL联合化疗时机的优化选择96例低中危APL分别在WBC≤4×109/L、4～15×109/L、≥15×109/L时接受细胞毒性药物化疗。三组DS发生率分别为0%、11.10%、40.00%,三组比较有统计学差异(Χ2=186.50,P=0.000),WBC≥15×109/L化疗组DS发生率高于其他两组(P=0.001,0.003)。三组3-4级骨髓抑制率的比较无统计学差异(P0.05)；3-4级感染发生率分别为71.40%、33.30%、43.30%,三组比较有统计学差异(Χ2=8.440,P=0.015),WBC≤4×109/L组化疗后3-4级感染发生率高于WBC4～15×109/L组(P=0.004)。三组化疗后出血发生率分别为9.50%、29.30%、42.90%,三组比较有统计学差异(χ2=5.817,P=0.039)。CR率分别为90.5%,100%；73.3%,三组比较有统计学差异(χ2=13.740,P=0.000)；三组CR所需时间无统计学差异(P0.05)；三组早期死亡率分别为4.8%、0.0%、26.70%,三组比较有统计学差异(χ2=15.739,P=0.000),两两比较WBC4～15×109/L组早期死亡率低于WBC≥15×109/L组(P=0.001)。96例患者按联合化疗距离ATRA的时间分为：诱导开始3天内及3天以上接受细胞毒性化疗两组。2组间DS发生率、3-4级骨髓抑制率、3-4级感染率、CR率、早期死亡发生率均无统计学差异(P0.05)。但3天以上接受化疗组出血事件发生率高于3天内接受化疗组,分别为33.3%、7.4%,两组比较有统计学差异(χ2=6.773,P=0.009)；此外3天以上化疗组获得CR所需时间更长,两组比较有统计学差异(t=-1.924,P=0.004)。二分类logistic回归分析显示：给予细胞毒性药物化疗时的WBC计数是DS发生、早期死亡的独立危险因素,有统计学差异(P0.05)。化疗距离ATRA开始时间、初诊WBC、初诊PLT均非DS发生、早期死亡、完全缓解失败的独立危险因素(P0.05)。3.高危APL细胞毒性药物化疗时机的优化选择小剂量化疗组、早期联合化疗组、晚期联合化疗三组间DS发生率、3-4级骨髓抑制率、化疗后出血事件发生率无统计学差异(P0.05)。三组3-4级感染发生率分别为13.00%、57.10%、69.20%,三组比较有统计学差异(χ2=14.655,P=0.001),小剂量化疗组低于早期联合化疗组及晚期联合化疗组(P=0.000,0.001)。三组获得CR所需时间分别为29.27+6.78,28.54+8.08,50.00+21.75天,三组比较有统计学差异(F=11.851,P=0.000),晚期联合化疗组长于其他两组,P=0.000。三组CR率分别为40.0%,68.6%,84.6%,三组比较有统计学差异(χ2=8.605,P=0.014),小剂量化疗组低于晚期联合化疗组。三组早期死亡率分别为56.0%,25.7%,15.4%,三组比较有统计学差异(χ2=8.439,P=0.015),小剂量化疗组早期死亡率高于早期联合化疗组及晚期联合化疗组(P=0.017,0.016)。4.细胞毒性药物的种类选择DA、HA、单用羟基脲分别联合ATRA诱导治疗APL,各组DS发生率分别为22.7%、25.8%、38.9%；3-4级感染发生率分别为40.9%、45.2%、16.7%；3-4级出血发生率分别为6.7%、7.1%、0.0%。三组间DS发生率、3-4级感染发生率、3-4级出血发生率的比较均无统计学差异,P0.05。化疗后三组3-4级骨髓抑制率分别为90.5%、90.3%、29.4%,三组比较有统计学差异(χ2=14.655,P=0.000),单用羟基脲组3-4级骨髓抑制程度低于DA、HA组(P=0.000,0.000)。诱导治疗疗效方面,DA、HA、单用羟基脲三组CR率分别为86.4%、90.30%、88.9%；CR所需中位时间分别为37.76±13.67、38.54±12.62、33.17±10.95天；早期诱导治疗期间死亡率分别为9.1%、3.2%、5.6%,均无统计学差异(P0.05)。DA、Ida分别联合ATRA诱导治疗初治APL,两组比较,DA、单用Ida组DS发生率分别为37%、24.1%；3-4级骨髓抑制率分别为77.8%、90.7%；3-4级感染发生率分别为40.7%、53.7%；3-4级出血发生率分别为8.3%、4.3%。两组间DS发生率、3-4级骨髓抑制率、3-4级感染发生率、3-4级出血发生率的比较均无统计学差异,P0.05。DA组、单用Ida组CR率分别为70.4%、85.2%,两组比较无统计学差异。早期死亡率分别为29.6%、14.8%,t=2.492,P=0.114。两组获得CR所需中位时间分别为33.25±15.21、31.33±11.51天,两组比较无统计学差异,P0.05。5.有助于快速诊断及预后判断的APL免疫表型模式单核巨噬系统相关抗原CD64表达阳性率为78.4%,荧光强度呈弱至中度。CD9阳性率为96.6%,荧光强度呈弱至强度均有分布。此外,预后相关抗原CD2阳性率为11.9%,CD56阳性率为9.3%。101例获得CD2资料的初诊APL,89例CD2阴性,12例阳性。初诊时WBC计数的比较两组之间有统计学差异,CD2阳性组WBC计数高于CD2阴性的APL[(15.06+22.49)×x109/L vs(34.97+57.6)×109/L,t=-2.263, P=0.028]。CD2阳性APL其CD34阳性率高于CD2阴性组(13.74%vs3.63%,χ2=-2.055,P=0.006),而CD56的表达两组间无统计学差异(P0.05)。与CD2阴性的APL相比,CD2阳性APL早期死亡率更高(50%vs15.7%, X2=5.741, P=0.016),完全缓解率更低(50%vs91.1%, X2=5.741, P=0.042),5年的总体生存更低(41.7%vs74.2%,χ2=5.346,P=0.018),均有统计学差异。但DS发生率及5年复发率两者间无统计学差异。将APL初诊时WBC计数、CD2、CD34、CD56一同纳入自变量,分别分析其对APL患者DS的发生、早期死亡、CR、5年总体生存、5年复发率的影响,结果显示,CD2阳性对早期死亡的风险预测因初诊时WBC计数纳入自变量而被抵消。CD2、CD34、CD56均不是发生DS、早期死亡、缓解失败、5年内死亡、5年复发的独立危险因素(P0.05)。而初诊时WBC计数是早期死亡、完全缓解失败、5年长期生存的独立危险因素(P0.05)。结论1.初治APL的超早期死亡不同于治疗后早期死亡。高白细胞所代表的高肿瘤负荷、疾病的迅速进展是APL超早期死亡区别于治疗后早期死亡的主要特征。PT延长、ISTH积分更高、严重出血发生率更高是早期死亡病例不同于CR病例的特征。高LDH水平、PT的显著延长、3-4级出血是ED病例中高危APL区别于低中危APL的主要特征。疾病自身性质及快速进展可能是超早期死亡的主要原因。高白细胞加重出血是超早期死亡发生的重要因素。当前的治疗尚不足以降低早期死亡发生率,尤其是超早期死亡率,APL起始治疗有待于改进。2.对于低中危APL,当ATRA诱导分化治疗至WBC计数介于4～15×109/L之间时予以细胞毒性药物化疗,APL患者可能获得更佳的早期生存受益。对于持续WBC减少的低中危APL,是否仍需联合强烈的细胞毒性药物化疗值得进一步探讨。3.与低中危APL不同,高危APL推荐在ATRA诱导治疗开始3天内予以尽快的联合细胞毒性药物化疗,以有效控制高白细胞血症、降低致死性颅内出血风险、从而降低早期死亡4.对于那些不宜接受标准剂量毒性药物化疗的患者,羟基脲为主的小剂量化疗仍是治疗的选择之一,但不宜首选推荐；作为一个经济的化疗药物,HA方案在APL诱导治疗中,在短期、长期疗效方面与蒽环类药物相当,价格低廉,值得推荐。5.CD64各个范围荧光强度的高表达、CD9中等至强荧光强度的高表达是对APLCD13+CD33+HLA-DR-CD34-经典免疫表型的补充,有助于APL的快速诊断。虽然单因素分析提示CD2阳性APL早期死亡高于CD2阴性APL,但多因素分析显示WBC计数仍是APL预后的唯一独立危险因素。
[Abstract]:Background and objective of acute promyelocytic leukemia (acute promyelocytic, leukemia, APL) is the peripheral blood and bone marrow abnormal promyelocyte cells increased, abnormal blood coagulation, specific chromosome translocation t (15; 17) (q22; q21) is characterized by a special type of acute leukemia. With all trans retinoic acid (all-trans retinoic acid, ATRA and APL) introduced the arsenic, has a class of highly fatal disease development for malignant tumors can obtain higher cure rate. The prognosis of APL patients and the prognosis is affected by multiple factors, summed up the three factors of early death, recurrence and long-term complications determines the overall survival of patients with (overall survival, OS), disease-free survival (disease free, survival, DFS), event free survival (event free, survival, EFS). Although ATRA with revolutionary treatment caused by arsenic makes APL become a neoplastic disease can be cured, but the study shows that the early mortality rate (early death, ED) and therefore did not be reduced. Even some researchers believe that the revolutionary progress of treatment does not play a role in reducing early mortality. McClellan and other studies believe that some patients who had not received sufficient induction chemotherapy before the admission test were dead due to hemorrhage and failed to enter the large clinical trial, which is the main reason for the early mortality rate being underestimated. In conclusion, bleeding, high leukocyte (white blood cells, WBC) and differentiation syndrome (differentiation syndrome, DS) are still a major cause of the early death of APL. NCCN recommended ATRA, anthracycline, and arsenic trioxide (ATO) as first-line drugs for APL induction treatment, but it did not specify the timing of anthracycline toxicity and the choice of cytotoxic drugs under different risk stratification. Therefore, the aim of this study is to analyze the clinical characteristics, the timing of cytotoxic drugs, the choice of cytotoxic drugs and the immunophenotype of APL related prognosis in the early stage of APL death, so as to achieve the goal of optimizing APL induction therapy. 1) the characteristics of early death in APL: it is generally believed that severe bleeding is the main cause of early death in APL, and the delay in diagnosis and treatment may further promote the early death of APL. In order to better distinguish different types of early death in APL and provide strategies and basis for reducing early mortality, this study will compare and analyze early death in different time periods of early death and different risk stratification. 2) cytotoxic chemotherapy time during induction chemotherapy in low risk APL: there were further differentiation of promyelocytic cells in low back stage risk APL by ATRA or ATO after induction therapy, leukocytosis, concurrent high white blood cell differentiation syndrome (differentiation, syndrome, DS) high risk; according to reports, chemotherapy may aggravate the dysfunction of blood coagulation; therefore it is necessary during the appropriate induction therapy in ATRA or ATO time with anthracycline or other cytotoxic drugs, to control the high white blood cells caused by the risk of early death. 3) the timing of cytotoxic chemotherapy in high-risk APL during induction chemotherapy: high risk APL onset beginning early facing the risk of death, intracranial hemorrhage, high white blood cell, white blood cell, has further increased to anthracycline based cytotoxic chemotherapy control high white blood cells and may increase the bleeding, increase tumor cell lysis the treatment of ATRA syndrome risk contradiction differentiation, which makes it difficult to treat. NCCN, however, does not give a clear guidance to the timing of chemotherapy for cytotoxic drugs. 4) the selection of cytotoxic drugs: Based on the results of large multicenter clinical trials such as AIDA and LPA, NCCN recommended the anthracycline based cytotoxic chemotherapy for induction therapy. In the domestic homoharringtonine (Homoharringto nine, HHT), induction and consolidation therapy of hydroxyurea is also widely used for acute myeloid leukemia. To further illustrate the different anthracyclines, HHT and hydroxyurea related adverse reactions and efficacy of early death in APL induction therapy, this study discussed. 5) APL immunophenotype mode that helps to diagnose and predict prognosis rapidly. Compared with chromosome examination, time consuming of PCR and FISH detection, flow cytometry is helpful for rapid diagnosis of APL. Studies have shown that CD2.CD56 and CD34 are related to the overall survival (overall survival, OS) of APL, the remission period is shortened, the remission rate is decreased, and the early death rate (early death, ED) is rising, but there is little research on the relationship between them. The purpose of this study was to investigate the effects of CD2, CD56 and CD34 on the early death and long-term prognosis of APL and the interaction between them by single factor and multi factor analysis. Patients and methods 212 cases of early acute promyelocytic leukemia were treated in the Department of Hematology of the southern hospital from January 2003 to December 2013. 49 cases died before or during the induction therapy, of which 34 were male, 15 women, 15-84 years old, and the median age was 32 years. During the induction of treatment, 163 patients received ATRA combined with anthracycline or high APU base combined chemotherapy. Among them, there were 96 patients with low middle risk APL, 47 male, 49 female, 15-66 years old and 32 years old. There were 73 patients with high risk APL, 54 men, 19 women, 15-67 years old, and a median age of 32 years. All patients were diagnosed as acute promyelocytic leukemia by bone marrow smear. Chromosome examination showed the presence of T (15; 17). FISH test confirmed that PML-RARa fusion gene was positive. Informed consent was signed for all patients before treatment. Induction chemotherapy: Patients with suspected APL once, as soon as possible application of ATRA (25mg/m2/d), and maintenance treatment to obtain complete hematologic remission. Chemotherapy regimens for cytotoxic drugs include: 37 cases of dimethoxorubicin (8mg/m2/d, D1)
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R733.71
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本文编号：1346790