移植过表达Aire的骨髓DCs对1型糖尿病的预防作用研究

发布时间：2018-01-07 06:15

  本文关键词：移植过表达Aire的骨髓DCs对1型糖尿病的预防作用研究　出处：《吉林大学》2017年博士论文　论文类型：学位论文

  更多相关文章： Aire 骨髓树突状细胞 1型糖尿病 免疫耐受

【摘要】：Aire(Autoimmune regulator)是一种转录调节因子,主要通过调节胸腺髓质上皮细胞(Medullary thymic epithelial cells,m TECs)中组织限制性抗原(Tissue restricted antigens,TRAs)的异位表达参与胸腺阴性选择,维持免疫耐受。Aire在树突状细胞(Dendritic cells,DCs)中也有表达。DCs是一种专职的抗原提呈细胞,参与免疫应答和免疫耐受过程,在维持机体稳态中发挥重要作用。建立有效的免疫耐受诱导方式将为自身免疫病的防治提供重要的临床应用价值。因此我们设想,能否以Aire维持中枢免疫耐受的机制为理论依据,以DCs作为工具,探索出诱导免疫耐受的合理、有效的方法,应用到自身免疫病的治疗中?为此,我们先构建Aire过表达的骨髓DCs(Bone marrow dendritic cells,BMDCs),体外观察Aire对BMDCs耐受状态的影响;再移植过表达Aire的BMDCs到自身免疫性糖尿病模型鼠中观察其对疾病发生的影响,并初步探讨Aire-BMDCs诱导机体耐受的机制。一、Aire对BMDCs耐受状态的影响建立Aire过表达BMDCs细胞模型(Aire-BMDCs),观察Aire对BMDCs耐受状态的影响。结果显示Aire维持BMDCs中共刺激分子及MHC-II低水平表达,上调TRAs的表达,Aire通过BMDCs促使na?ve CD4+T细胞向Treg和Th2分化,抑制其向Th1、Th17和Tfh分化。结果表明Aire可能通过维持BMDCs未成熟状态、促进TRAs的表达和影响CD4+T细胞亚群分化来诱导免疫耐受。二、移植过表达Aire的BMDCs对1型糖尿病的影响将Aire-BMDCs分别移植至非肥胖型糖尿病鼠(NOD)和链脲佐菌素诱导的1型糖尿病模型鼠(STZ-T1D),观察其对发病的影响并初步探讨其作用机制。结果显示移植Aire-BMDCs预防NOD小鼠T1D的发生,延迟STZ-T1D小鼠发病,其作用机制可能是诱导CD4+T细胞耐受。本研究证实,移植过表达Aire的BMDCs是一种有效的诱导免疫耐受的方式。为自身免疫病的防治提供新思路,新方法。
[Abstract]:Aire(Autoimmune regulator is a transcriptional regulator. Medullary thymic epithelial cells was mainly regulated by thymus medullary epithelial cells. The heterotopic expression of tissue restricted antigens in m TECs is involved in thymus negative selection. Maintenance of immune tolerance. Aire is also expressed in dendritic cells (DCs). DCs are specialized antigen presenting cells. Participate in the immune response and immune tolerance process. To establish an effective immune tolerance induction mode will provide important clinical application value for the prevention and treatment of autoimmune disease. Can Aire maintain the mechanism of central immune tolerance as the theoretical basis, using DCs as a tool to explore a reasonable and effective method for inducing immune tolerance, which can be applied to the treatment of autoimmune diseases? Therefore, we first constructed bone marrow DCs(Bone marrow dendritic cells with Aire overexpression. The effects of Aire on BMDCs tolerance were observed in vitro. Then the BMDCs expressing Aire was transplanted into autoimmune diabetic mice to observe its effect on the pathogenesis of the disease and to explore the mechanism of tolerance induced by Aire-BMDCs. 1. The effect of Aire on BMDCs tolerance was used to establish Aire overexpression BMDCs cell model (Aire-BMDCs). The effect of Aire on BMDCs tolerance was observed. The results showed that Aire maintained low expression of BMDCs costimulatory molecules and MHC-II and up-regulated the expression of TRAs. Aire drives nag through BMDCs? Ve CD4 T cells differentiated into Treg and Th2 and inhibited the differentiation of ve CD4 T cells into Th1 Th17 and Tfh. The results suggested that Aire might maintain immature BMDCs. Promote the expression of TRAs and influence the differentiation of CD4 T cell subsets to induce immune tolerance. 2. Effects of transplantation of BMDCs expressing Aire on type 1 diabetes mellitus Aire-BMDCs was transplanted into non-obese diabetic mice respectively. And STZ-T1D induced by streptozotocin (STZ-T1D). The results showed that transplantation of Aire-BMDCs prevented the occurrence of T1D in NOD mice and delayed the onset of T1D in STZ-T1D mice. The mechanism may be to induce CD4 T cell tolerance. Transplantation of BMDCs expressing Aire is an effective way to induce immune tolerance, which provides new ideas and methods for the prevention and treatment of autoimmune diseases.
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R392

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本文编号：1391326