STAT4正向调控抗病毒天然免疫反应及其作用机制研究

发布时间：2018-01-07 12:01

  本文关键词：STAT4正向调控抗病毒天然免疫反应及其作用机制研究　出处：《北京协和医学院》2017年博士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】：RIG-Ⅰ(Retinoidacid-induciblegeneⅠ)样受体(RLRs),是机体重要的识别 RNA病毒的天然识别受体,包括RIG-Ⅰ和MDA5。其在识别RNA病毒的核酸之后,可通过形成信号转导复合物启动细胞内信号转导,促进Ⅰ型干扰素以及炎症细胞因子产生,从而发挥抗病毒效应。因此,RLR信号通路的有效调控一直是抗病毒天然免疫应答研究的热点。作为RLR信号通路的启动者,RIG-Ⅰ已经有大量的研究并揭示了其在RNA病毒感染时表达调控或者其信号转导的分子机制。我们的研究发现在抗病毒天然免疫应答中,STAT(The signal transducer and activator of transcription)家族分子STAT4可以促进RIG-Ⅰ诱导的IFN-β产生。当RNA病毒VSV或者SeV感染巨噬细胞时,干扰STAT4会抑制IFN-β以及炎症细胞因子IL-6和TNFα的产生,而当DNA病毒HSV-1感染巨噬细胞或者利用LPS、poly(I:C)刺激巨噬细胞时,则没有观察到此效应。进一步实验发现,过表达STAT4可以在RIG-Ⅰ层面增强IFN-β启动子、Ⅰ型干扰素应答元件ISRE(IFN-stimulated responseelement)启动子以及NF-κB启动子报告基因的活性。同时信号通路结果也证实干扰STAT4可以促进RIG-Ⅰ的降解。STAT4作为转录因子,通常可被磷酸化激活,并发生核转位,促进相关基因转录,Tyr693磷酸化是STAT4典型激活及核转位的必要条件。我们的结果发现,在RNA病毒感染巨噬细胞的过程中,STAT4一直定位于细胞浆,且无Tyr693磷酸化发生。机制研究证实,胞浆STAT4通过与E3泛素连接酶CHIP相互作用,从而阻断CHIP与RIG-Ⅰ的结合,进而阻止CHIP通过K48位多聚泛素化介导RIG-Ⅰ的蛋白酶体降解,继而维持了 RIG-Ⅰ蛋白质水平、促进了 RIG-Ⅰ诱导的IFN-β产生。综上所述,我们的研究揭示了 RIG-Ⅰ信号翻译后调控的一种新方式,并确定了定位于巨噬细胞胞浆的STAT4在抗病毒天然免疫应答中发挥的一种正向调控的新型功能。
[Abstract]:RIG- 鈪，

本文编号：1392444