肾—骨髓联合移植诱导免疫耐受患者外周血B淋巴细胞重构动态及HLA反应性分析
本文关键词：肾—骨髓联合移植诱导免疫耐受患者外周血B淋巴细胞重构动态及HLA反应性分析 出处：《吉林大学》2017年博士论文 论文类型：学位论文
【摘要】：背景:移植器官的排异反应是导致移植物功能丧失的重要原因,而长期应用免疫抑制药物所导致的的副作用严重影响器官移植患者术后存活率及生存质量。因此使同种异体器官移植受者达到对供体器官的免疫耐受一直是器官移植的理想状态。B淋巴细胞是器官移植领域重要的一类淋巴细胞。以往有研究发现,肾脏移植患者一些特定的B淋巴细胞优势亚群及B淋巴细胞的基因表达特征可作为诱导耐受的标志。这些发现表明,B淋巴细胞在免疫耐受建立及维持方面发挥了一定的作用。在器官移植领域,诱导免疫耐受的相关研究及临床试验取得了一定的临床疗效。其中,哈佛大学麻省总医院应用改良方案(ITN 036)实施了肾-骨髓联合移植,部分器官移植患者获得了良好的临床效果。本课题旨在研究4例接受肾-骨髓联合移植诱导免疫耐受的患者外周血B淋巴细胞的重构及术后不同时间点血清抗体对HLA的反应性,为进一步研究B淋巴细胞在器官移植免疫耐受建立中发挥的作用提供理论及实验依据。方法:应用改良方案实施的肾-骨髓联合移植患者共5例,其中1例术后6个月时因血栓性微血管病移植肾功能丧失,因此此例患者未纳入后续研究。余下的4例患者,器官移植术后免疫抑制剂开始逐渐减量并于术后第8个月停用所有免疫抑制剂。3例患者术后4~5年时间内移植肾功能保持稳定。1例患者停用免疫抑制后2个月时出现了急性T淋巴细胞介导的排异反应,并随即出现了移植肾肾盂肾炎,应用抗菌素治疗。重新应用免疫抑制剂,但该患者的移植肾功能未完全恢复。共4例患者被纳入本研究,我们利用流式细胞技术检测肾-骨髓联合移植患者不同时间点外周血B淋巴细胞亚群分布,并利用下一代基因测序技术(next generation sequencing)分析免疫球蛋白重链可变区分布状态。应用Luminex技术检测移植术后不同时间点患者血清对HLA抗原的反应性。结果:研究发现,肾移植术后1年左右,所有移植患者外周血B淋巴细胞计数恢复术前水平,1例患者B淋巴细胞重构延迟。此患者移植后10个月因排异反应移植肾失功,其余患者均停用免疫抑制剂并达到免疫耐受。在B淋巴细胞重构过程中,伴随有高频度的CD20+CD24highCD38high过渡性B淋巴细胞出现,并表现为多样性的细胞克隆图谱。值得关注的是,全部4例患者尽管在移植术后6个月左右时外周血B淋巴细胞计数仍然很低且B淋巴细胞克隆多样性很有限,但此时间点4例患者外周血均检测出CD20+CD27+记忆性B淋巴细胞的优势亚群。通过计算术后各时间点免疫球蛋白重链可变(immunoglobulin heavy chain variable region,IGHV)多样性指数-香农指数(shannon diversity index,SDI)发现,所有肾-骨髓联合移植患者在术后D182时间点的IGHV基因序列的SDI明显低于术前,此指数在术后1年左右逐渐恢复。对肾-骨髓联合移植患者不同时间点B淋巴细胞IGHV基因序列的体细胞突变检测显示,除了patient 7,其它患者IGHV基因序列的体细胞突变率在术后D182时间点显著升高,而patient 7是唯一1例在术后D182时间点检出过渡性B淋巴细胞的患者,因此该患者此时间点的B淋巴细胞IGHV基因序列高频体细胞突变(somatic hypermutation,SHM)率呈下降趋势。通过检测患者术后不同时间点血清对HLA抗原的反应性发现,patient 6术后D182的血清对多种HLA I类抗原分子反应阳性,且产生了供体特异性抗体(donor specific antibody,DSA)。patient 7术后D14及术后D20时间点的血清对数个HLA抗原具有弱反应性,此时间点产生的是非供体特异性抗体(non-donor specific antibody,NDSA)。patient 9术后D121时间点的血清对多种HLA I类抗原及II类抗原均有强反应性,此患者在该时间点不仅产生了DSA,同时也产生了自身反应性抗体。结论:我们的研究揭示了肾-骨髓联合移植患者外周血中体细胞突变的记忆性B淋巴细胞的存在,此类细胞很可能是躲过器官移植前B淋巴细胞清除剂后残留的细胞,并伴随移植患者免疫耐受的建立过程。需要进一步的研究用以揭示这类记忆性B细胞的功能特性进而评估其在免疫耐受诱导中的潜在作用。
[Abstract]:Background : The rejection of transplant organs is an important cause of the loss of graft function , and the effect of long - term application of immunosuppressive drugs on the survival and survival of patients with organ transplantation has been studied . Conclusion : The results show that there is a strong reactivity for HLA class I antigens and HLA class II antigens in patients after operation D14 and D20 after operation . Conclusion : Our study has revealed that the presence of donor specific antibody ( NDSA ) in peripheral blood of patient 7 and the establishment of donor specific antibody ( NDSA ) . Conclusion : Our study has revealed that there is a potential role in immune tolerance induction in patients with HLA class I antigens after D14 and D20 after operation .
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R699.2
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，本文编号：1393174
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