子宫颈癌新辅助化疗组织学疗效评价及相关免疫因素的研究

发布时间：2018-01-22 14:15

  本文关键词： 新辅助化疗 病理学 子宫颈癌 新辅助化疗 子宫颈癌 肿瘤浸润淋巴细胞 宫颈癌 外周血 髓系来源抑制性细胞　出处：《浙江大学》2017年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：子宫颈癌是严重威胁我国妇女健康的疾病。局部晚期子宫颈癌(Ⅰb2-Ⅱa2)单纯手术治疗疗效不满意,术后易复发。近年来新辅助化疗(Neoadjuvant chemotherapy,NACT)在局部晚期子宫颈癌中的应用价值受到越来越多妇科医生的重视。但不同个体对NACT反应差异巨大,仅化疗有效病人可从中获益。目前对NACT的疗效评价多采用临床评价,但受到较多主观因素影响,其评价准确性受限。病理学显微镜下肿瘤消退程度与化疗病人预后相关性在一些实体肿瘤中已有报道。建立适用于局部晚期子宫颈癌患者的病理学评价标准可作为临床评价的有益补充。NACT前对肿瘤化疗敏感性进行预测十分重要,但是预测NACT敏感性的标志物很少,近年来的研究表明肿瘤局部微环境中CD8+细胞毒性T细胞(CTL)及FOXP3+调节性T细胞(Treg)对化疗敏感性有着重要影响。从肿瘤微环境入手,探究肿瘤局部免疫状态与化疗关系,可以为肿瘤个体化治疗提供新的线索。子宫颈癌的演进与机体免疫状态密切相关,近年来,髓系来源抑制细胞(Myeloid-Derived Suppressor Cells,MDSCs)作为调节机体免疫反应的一类独 特细胞群体受到了极大关注。在多种肿瘤的研究中发现MDSCs在外周血的异常聚集与疾病的进展、预后密切相关。本研究旨在建立适用于新辅助化疗后子宫颈癌患者的组织学疗效标准,寻找与疾病发展相关的肿瘤局部及外周血免疫标记物。第一部分新辅助化疗后子宫颈癌组织学疗效评价标准的建立及其临床价值目的:建立适用于子宫颈癌NACT后患者的组织学评价标准,为评估患者预后提供指导。方法:建立病理学4级分级标准。具体分级为:Gradel:包括病理学完全反应及病理学部分反应1级(CR+PR1)。Grade2:PR2病例中残存肿瘤细胞占肿瘤床面积2/3。Grade3:PR2病例中残存肿瘤细胞占肿瘤床面积2/3。Grade4:存在子宫颈外累及(包括切缘阳性,淋巴结转移,阴道壁或宫旁浸润)。将具有完整临床病理及随访资料的FIGO Ⅰb2-Ⅱa期巨块型子宫颈鳞状细胞癌患者190例纳入4级分类标准,并进行COX多因素生存分析。结果:1.所有患者中残余肿瘤2/3的患者其PFS长,在无子宫颈外残留病变的患者中,若残余肿瘤2/3,则PFS及OS均好。对于存在子宫颈外残留病变的患者则子宫颈内残余肿瘤程度与预后无关。2.Log-rank检验显示患者在病理学4级分级间PFS及OS存在统计学差异。COX多因素分析证实病理学4级分级是唯一与PFS及OS相关的因素。3.残余肿瘤2/3的患者,PFS及OS均显著优于残余肿瘤2/3或存在子宫颈外病变的患者。结论:1.病理学4级分级标准是NACT后局部晚期子宫颈癌患者预后相关独立因素。2.化疗后组织学残存肿瘤细胞2/3的局部晚期子宫颈癌患者,当不存在子宫颈外病变时,其预后与达到病理学理想反应的患者相似。第二部分局部晚期子宫颈癌新辅助化疗前后肿瘤局部免疫细胞表达及其临床意义目的:探讨化疗对局部晚期子宫颈癌肿瘤微环境中CD8+细胞和FOXP3+细胞数量影响及联合评价CD8+细胞和FOXP3+细胞数量在化疗敏感性及预后评价中的价值。方法:对137例有完整随访资料的巨块型子宫颈癌FIGO Ⅰb2-Ⅱa期NACT患者,应用免疫组化的方法,检测化疗前子宫颈活检标本及术后子宫颈癌根治标本中不同分布位置(肿瘤组织内及肿瘤组织周围)CD8+细胞及FOXP3+细胞数量,并对其与化疗敏感性及患者预后之间的关系进行单因素及多因素分析。结果:1.NACT前肿瘤瘤内浸润CD8+细胞数量与淋巴结转移相关;2.NACT前肿瘤瘤内浸润FOXP3+细胞数量是化疗敏感的独立预测因素。3.NACT前、后CD8+细胞(瘤内及瘤周)均无显著变化,而FOXP3+细胞(瘤内及瘤周)下降明显,NACT后瘤周FOXP3+细胞与病理学肿瘤消退相关。4.单因素生存分析显示NACT后瘤内CD8+细胞与患者OS及PFS呈正相关,NACT后瘤周FOXP3+细胞与患者OS及PFS呈负相关。5.多因素生存分析显示NACT后瘤内CD8+/瘤周FOXP3+比值与宫颈癌患者NACT后OS及PFS呈正相关。结论:1.局部晚期子宫颈癌NACT后肿瘤局部CD8+细胞无显著变化而FOXP3+细胞水平降低,化疗后低水平的FOXP3+细胞与患者达到病理学理想反应相关。2.NACT前瘤内FOXP3+细胞数量是局部晚期子宫颈癌患者NACT临床敏感性的独立预测指标。3.NACT后瘤内CD8+与瘤周FOXP3+比值是NACT后局部晚期子宫颈癌患者OS及PFS的独立预测指标。第三部分子宫颈癌患者外周血MDSCs检测及其临床意义目的:探索子宫颈癌患者外周血中MDSCs的表达、细胞亚群。分析MDSCs功能相关细胞因子及免疫抑制功能,为进一步研究子宫颈癌患者免疫状态及预后评价提供新的思路。方法:采集子宫颈癌患者(51例)及健康对照人群(15例)外周血,流式测定HLADR-Lin-CD11b+ CD33+ CD15+ CD14-GrMDSCs 及 CD14+ HLADR-/low MoMDSCs。分析其与临床病理因素、肿瘤局部CD8+及FOXP3+细胞相关性。进一步对GrMDSCs行细胞内因子pSTAT3检测及CFSE染色T细胞增殖抑制实验。结果:1.外周血 HLADR-Lin-CD 11 b+ CD3 3+ CD 15+ CD 14-GrMDSCs 频率与临床分期存在相关性,在早期子宫颈癌、局部晚期子宫颈癌、晚期子宫颈癌患者中GrMDSCs频率逐渐升高,然而CD14+ HLADR-/low MoMDSCs频率增高仅见于晚期子宫颈癌患者。2.外周血GrMDSCs水平与淋巴结转移、深间质浸润等子宫颈癌高危临床病理因素相关,与肿瘤局部CD8+细胞数量负相关。3.外周血GrMDSCs中pSTAT3水平升高,在体外抑制自体T细胞增殖。结论:1.子宫颈癌患者外周血中存在高水平的MDSCs,且早期以GrMDSCs为主,而晚期则存在GrMDSCs和MoMDSCs两肿亚型。2.子宫颈癌患者外周血GrMDSC表达pSTAT3活性,具有抑制功能且与肿瘤进展的临床病理因素相关。
[Abstract]:In recent years new adjuvant chemotherapy ( Neoadjuvant chemotherapy , NACT ) has been reported in some solid tumors . The results were as follows : 1 . Patients with residual tumor 2 / 3 had long PFS and OS . Results : 1 . The number of patients with residual tumor 2 / 3 was significantly better than those in patients with residual tumor 2 / 3 . Conclusion : 1 . Peripheral blood GrMDSCs have high levels of MDSCs in peripheral blood of patients with cervical cancer . Conclusion : 1 . Peripheral blood GrMDSCs in peripheral blood have high levels of MDSCs , while in the late stage , there are two types of CDSCs and MoMDSCs .

【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R737.33

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