小地域内食管癌空间流行病学特征及其地理危险因素研究

发布时间：2018-01-25 08:08

本文关键词： 食管癌小地域分析空间流行病学地理加权回归　出处：《山东大学》2017年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：研究背景食管癌是发生于食管上皮组织、全球范围内常见的消化系统恶性肿瘤。其发病具有明显的地理差异和人种差异,西方国家人群以腺癌为主,而亚洲人群尤其是中国人群却以鳞状上皮癌为主,占90%以上。世界各国均存在典型的食管癌高发区。中国的食管癌高发区域聚集性尤为突出,自70年代以来,陆续发现了许多典型的食管癌高发区,例如山东肥城、河北磁县、河南林县、山西阳泉等县级高发区域。在这些高发区中,食管癌的时空分布仍呈非随机性,也就是说,即使在一个相对小的小地域内(县域),食管癌的发病也具有明显的空间结构性和空间异质性特征,表明其发病可能受个体危险因素(例如饮食、吸烟、遗传等)和生态学群体危险因素(地质地貌、水文、微量元素、环境暴露,甚至局部区域内的社会地理因素等)的双重影响。因此,缩小空间研究尺度,在小地域范围内的细微空间尺度上,深入探讨食管癌的空间流行病学特征及其地理危险因素,对于制定区域性的食管癌防控和干预措施、降低食管癌高发区域内的发病水平具有重要的实践意义。山东省肥城市是中国颇为典型的食管癌高发区,自70年代以来,通过建立完善的检测系统和癌症筛查系统,积累了连续多年的食管癌发病和死亡监测资料,成为在小地域范围内研究食管癌空间流行病学特征及其地理危险因素良好的代表性区域。多年来,在该食管癌高发区内进行了多次个体水平上的病例对照研究,尽管已初步发现了吸烟(OR=2.43)、饮酒(OR=1.96)、肿瘤家族史(OR=1.47)、热烫饮食(OR=5.732)、饮食不规律(OR=1.62)、常吃腌制食品(OR=3.524)、蛋白摄入量低(OR=1.43)、霉变食品摄入(OR=14.451)及维生素C摄入量低(OR=1.75)等多种与食管癌发病有关联的危险因素,但其归因危险性均较低。由此表明导致该地食管癌高发的病因除上述个体暴露因素外,还可能存在某些局部空间区域内未知的食管癌发病危险因素。因此,探讨食管癌高发的局部地理区域,进而研究导致高发区域的地理危险因素,对进一步阐明高发区域的原因和制定有效的区域性防控措施具有重要的理论和实践意义。基于上述分析,本研究以山东省肥城市食管癌高发区为例,利用肥城市肿瘤发病和死亡注册登记系统资料,在微小空间尺度上(以自然村为空间地理单元),以其长达12年的食管癌累积发病率和累积死亡率资料为基础,采用小地域空间流行病学和空间统计学方法,探讨食管癌分布的空间异质性和空间结构性特征,探测和定位食管癌高发热点区域;进而采用GWR模型探讨导致食管癌高发的地理危险因素,为进一步的食管癌地理流行病学病因研究奠定基础,为区域化防控措施的制订提供依据。研究目的以肥城市食管癌高发区为例,在小地域空间尺度(自然村)上,通过空间流行病学和空间统计学分析,阐明小地域范围内食管癌的空间结构性和空间异质性特征,进而探索食管癌发生的地理危险因素。具体目标包括:1.分析肥城市食管癌发病、死亡及其疾病负担的长期趋势(2001年～2012年),探讨时间因素对其长期变化的影响,为进一步的空间流行病学研究提供证据;2.采用全局Moran空间自相关方法,检验食管癌发病、死亡是否存在空间结构性(聚集性),为进一步的空间热点分析提供依据;3.采用空间估计方法(Kriging插值)绘制食管癌发病、死亡的空间插值地图,探索其地理梯度及其变异性,阐明其空间变化趋势及其方向;4.采用时空扫描统计量,首先在空间维度上探测食管癌发病、死亡的热点地区,进而在时空尺度上探测校正时间因素后其热点地区是否稳定,以定位高发热点区域;5.将流行病学混杂三角逆运用,通过病因推断中的排他法,以食管癌发病率为因变量,以其它肿瘤的发病率为自变量,建立其地理权重回归模型,阐明肥城市是否存在恶性肿瘤的共同地理高发区域,明确肥城食管癌高发热点区域是否具备特异性;6.进一步以食管癌发病为因变量,以可疑地理危险因素(海拔高度、土壤类型、水质检测指标)为自变量,探索与食管癌发病相关的地理危险因素。通过上述分析,概括总结肥城食管癌高发区域空间流行病学特征及其地理危险因素。研究方法1.构建肥城市食管癌GIS空间流行病学数据库依托肥城市全人群肿瘤发病和死亡注册登记系统,应用ArcMap中"裁剪"功能从山东省矢量地图中获得肥城市矢量地图,以自然村为单位,将第i个自然村的时空坐标定义为z(ui,vi,ti);将各自然村的人口学资料、食管癌注册登记资料、其它恶性肿瘤注册登记资料、可疑地理危险因素(海拔高度、土壤类型、水质检测指标)与上述矢量地图关联,构建GIS空间流行病学数据库。2.采用描述流行病学方法,分析肥城市食管癌发病、死亡及其疾病负担的长期趋势,采用Joinpoint回归分析对时间变化趋势进行检验;其中疾病负担指标采用伤残调整生命年(DALY),利用WHO推荐的计算方法进行计算。3.采用全局Moran空间自相关方法,计算食管癌累积发病率和累积死亡率的空间自相关系数Moran's I,并采用全局Permutation检验推断其统计显著性。4.采用Kriging空间插值估计方法预测食管癌的空间发病率、死亡率和疾病负担,绘制其等值线图,以显示其地理变异梯度及其空间变化趋势和变化方向。5.采用空间扫描统计量中的泊松分布模型,分析研究区域内食管癌发病率和死亡率的空间聚集区域、聚集区的确切位置及风险大小;同时进一步采用时空扫描分析聚集区的时间变化趋势。采用似然比卡方检验推断发病热点的统计学显著性。6.为探索肥城食管癌空间分布模式及其空间热点是否具有特异性,比较食管癌与胃癌、肝癌、结直肠癌、肺癌、白血病、乳腺癌、脑部恶性肿瘤及其他恶性肿瘤的空间分布模式,观察它们与食管癌是否具有空间叠加效应。进而以自然村为地理分析单元,建立食管癌发病率因变量(yi)和其他恶性肿瘤发病率(x1i,x2i…,xki)的GWR模型(?);阐明肥城市是否存在恶性肿瘤共同的地理高发区域,明确食管癌高发热点区域是否具备特异性。GWR模型的参数估计利用局部加权最小二乘,采用AICc准则进行模型选择。7.进一步拟合食管癌发病率和可疑地理危险因素(海拔高度、土壤类型、水质检测指标等)的GWR模型,探索与食管癌发病相关的地理危险因素。所有统计分析检验水准均为0.05。研究结果1.描述流行病学分析显示:1)肥城市12年间食管癌累积粗发病率和累积年龄标化发病率分别为95.40/10万和92.05/10万,Joinpoint检验表明粗发病率(APC=4.34,P0.0001)和年龄标化发病率(APC=2.35,P0.0001)随时间均具有逐年增长趋势,表明时间因素对食管癌发病率具有一定影响,但整体发病率仍有一定的平稳性。2)发病水平具有明显的性别差异,男性12年间累积粗发病率(129.58/10万)和累积年龄标化发病率(127.16/10万)均高于女性的累积粗发病率(62.25/10万)和累积年龄标化发病率(55.23/10万),差异具有统计学意义(z=4.8613,P0.0001;z=5.3261,P0.0001)。3)食管癌累积粗死亡率和累积年龄标化死亡率分别为80.27/10万和78.19/10万,Joinpoint检验显示粗死亡率(APC=1.17,P=0.0842)和年龄标化死亡率(APC=-0.04,P=0.9506)均无明显时间变化趋势。4)男性食管癌累积粗死亡率(108.65/10万)和累积年龄标化死亡率(108.03/10万)均明显高于女性食管癌累积粗死亡率(52.75/10万)和累积年龄标化死亡率(46.90/10万),差异具有统计学意义(z=4.4001,P0.0001;z=4.9112,P0.0001)。5)食管癌DALY Rate为8.10/1000人年,Joinpoint检验显示DALY Rate呈上升趋势且有统计学意义(APC=1.65,P=0.0113);男性DALY Rate为11.50/1000,女性DALYRate为4.90/1000;食管癌所致疾病负担主要是因为早逝导致,占整个疾病负担的90%以上。6)食管癌男性新诊断患者平均确诊年龄为62.00±10.00岁(中位确诊年龄为62岁),女性新诊断病例的确诊年龄为66.00±11.00岁(中位确诊年龄为67岁);高发人群主要是中老年人,发病率在40岁后开始迅速上升,50岁以上的中老年人占整个发病人数的75%以上;食管癌新诊断患者的病理类型仍以鳞状细胞癌为主,且大部分患者临床TNM分期为Ⅲ级/低分化;男性和女性死亡患者生存时间均较短。2.全局Moran空间自相关分析显示:1)肥城市12年间食管癌累积发病率具有显著的空间自相关性,其中总发病率、男性和女性发病率的Moran'sⅠ分别为0.3005、0.1964和0.2188,Permutation检验P值均小于0.001,具有统计学意义,说明食管癌发病具有明显的空间结构性,可能存在明显的高发病区域。2)肥城市12年间食管癌累积死亡率也具有明显的空间自相关性,其中总死亡率、男性和女性死亡率的Moran'sⅠ分别为0.2797、0.1733和0.2238,Permutation检验P值均小于0.001,具有统计学意义;说明食管癌死亡率也具有明显的空间结构性,可能存在明显的高死亡区域。3.Kriging空间估计结显示:1)食管癌累积发病率、累积死亡率和疾病负担均自东北部老城镇(laocheng)向西南方向逐渐增加,至西南部的孙伯镇(sunbo)达到最高,形成了东北部低发区域和西南部高发区域并存的空间分布格局;自西北向东南出现高发区域与低发区域间的地理界限,说明肥城市食管癌累积发病率、累积死亡率和疾病负担均呈现明显的地理梯度变异性和方向性,且三个指标的地理梯度变异性和方向性一致。2)男性和女性累积发病率、累积死亡率和疾病负担的地理梯度变异性和方向性相同,说明其地理梯度变异性和方向性无性别间的特异性。4.以自然村为单位的空间扫描统计量和时空扫描统计量的扫描结果:1)对于食管癌累积发病率的空间扫描结果显示,肥城市境内存在包含112个自然村的食管癌一级高发聚集区,累积发病率为63.68/10万～273.05/10万,聚集区域位于西南部的孙伯镇、安驾庄镇、安临站镇和汶阳镇,相对危险度为1.5238;此外,还存在两个次级高发聚集区,累积发病率为53.75/10万～245.65/10万,分别位于王庄镇(含26个高发村)和安临站镇(含14个高发村),相对危险度分别为1.5942和1.3839。进一步的时空扫描结果显示不同时间内第一聚集区仍然稳定在孙伯镇、安驾庄镇和汶阳镇等高发区域内,共扫描出151个高发自然村,说明时间因素对食管癌的高发空间热点区域并无太大影响,所出现的1个与时间有关的次要聚集区(2008年湖屯镇和王瓜店镇部分自然村)可能与筛查等干预工作的时间安排顺序有关。2)对于食管癌累积死亡率的空间扫描结果显示,肥城市境内存在包含95个自然村的一级高死亡率聚集区,累积死亡率为54.36/10万～266.33/10万,聚集区域位于西南部的孙伯镇、安驾庄镇和汶阳镇的部分区域,相对危险度为1.5799;此外,还存在两个次级高死亡聚集区,累积死亡率为64.47/10万～183.27/10万,分别位于王庄镇(含19个高发村)和汶阳镇(含3个高发村),其相对危险度分别为1.4237和1.8164。3)在一级集聚区内,发病率和死亡率重叠的自然村(89个)占发病率高发自然村(112个)的79.46%。对于死亡率的时空扫描统计结果显示与单纯的空间扫描统计结果一致,说明死亡率的空间热点也较稳定。上述结果表明在肥城市境内,存在空间位置固定的食管癌高发和高死亡的自然村,这些食管癌高发和高死亡自然村均聚集在西南部的孙伯镇、安驾庄镇、汶阳镇和王庄镇境内,其发病(3009例)和死亡(2188例)病例数分别占总发病(8431例)和总死亡(7094例)病例数的35.69%和30.84%。5.为探索肥城食管癌空间分布模式及其空间热点是否具有特异性,本研究比较了食管癌与胃癌、肝癌、结直肠癌、肺癌、白血病、乳腺癌、脑部恶性肿瘤及其他恶性肿瘤的空间分布模式,结果显示食管癌的地理梯度变异方向、空间分布模式和热点分布均与其它肿瘤有所不同,无空间叠加效应,具有其特殊性;此外,食管癌12年累积发病数占全肿瘤发病数的34.21%,具有绝对发病优势,说明肥城存在与食管癌发生有关的特异地理危险因素。基于流行病学混杂三角逆运用原理和病因推断排他法构建的GWR回归模型显示:1)食管癌与胃癌具有统计学意义的地理区域仅位于安驾庄镇,且该区域也落在食管癌高发热点区域之内,二者地理危险因素具有一定的同质性;但仍然存在较大的非高发热点重合区域,提示尽管二者均属于上消化道肿瘤但也具有各自特异的地理危险区域。2)食管癌和结直肠癌具有统计学意义的相关区域均不与食管癌高发热点区域重合,说明即使二者同属消化道肿瘤,食管癌的地理危险因素仍然与之明显不同。3)食管癌和肝癌具有统计学意义的区域也不与食管癌高发热点区域重合,说明食管癌的高发地理危险因素与同属消化系统肿瘤的肝癌也具有明显不同。4)占据山东省发病顺位首位的肺癌在肥城市发病顺位仅居第3位,肥城市食管癌累积发病率是肺癌累积发病率的2.23倍,且肺癌在肥城市整个区域内并无明显的高发区域,说明其发病与地理危险因素关系不大,因此食管癌与肺癌的地理危险因素也不具有同质性。5)白血病、乳腺癌、脑部肿瘤和其它肿瘤发病率极低,约为食管癌发病率的12.68%左右甚至更低,且均未发现与食管癌高发相重叠的区域。综上所述,肥城市食管癌存在特异的高发热点区域,其高发热点区域与其它肿瘤不具有同质性,说明肥城市确实存在具有特异性的食管癌发病地理危险因素,为名副其实的食管癌高发区。6.以食管癌发病率为因变量,以目前可以收集到的可疑地理危险因素(海拔高度、土壤类型、饮用水水质检测指标等)为自变量进行的GWR分析。结果显示:模型拟合R2adj达32.3%,与全局普通最小二乘回归的R2adj.(14.4%)相比,具有显著提高,说明食管癌地理危险因素具有明显的空间异质性和空间结构性特征;由局部R2adj空间分布图可见,其地理变异梯度方向和高拟合优度区域均与食管癌发病率的地理变异梯度和高发热点区域相吻合,说明在不同区域内由模型中已知的地理危险因素(饮用水中硝酸盐氮、硫酸盐、氯化物、pH值、耗氧量以及海拔高度和土壤构成)可解释食管癌发病变异的25-38%,但仍存在很多未知的食管癌地理危险因素。同时由模型中各因素偏回归系数P值的Kriging空间插值分布图可见,水体中的硝酸盐氮、硫酸盐、氯化物和pH值以及海拔高度具有统计学意义的区域均与食管癌高发区域有所重叠,说明上述因素是食管癌高发热点区域内的地理危险因素;但只能解释食管癌发病率空间变异的29.5%,提示肥城市仍然存在未知的导致食管癌发病的地理环境危险因素。研究结论1.肥城市12年间食管癌累积发病率高达95.40/10万,累积死亡率高达80.27/10万,发病和死亡病例数分别占全恶性肿瘤发病和死亡病例数的34.21%和35.91%,所导致疾病负担为71956人年,均居恶性肿瘤首位。2.肥城市食管癌发病率和死亡率均具有明显的空间自相关性,呈现显著的空间结构性和空间变异性。3.肥城市食管癌发病、死亡及疾病负担均呈现明显的地理梯度变异性和方向性;自肥城市东北部的老城镇向西南方向逐渐增加,至肥城市西南部的孙伯镇达到最高,形成东北部的低发区域和西南部的高发区域并存的空间分布格局,自西北到东南出现高发区域和低发区域的地理界限。4.肥城市小地域内,食管癌高发病率和高死亡率的空间区域位置固定,均聚集在西南部的孙伯镇、安驾庄镇、汶阳镇和王庄镇境内部分自然村,其发病(3009例)和死亡(2188例)病例数分别占总发病(8431例)和总死亡(7094例)病例数的35.69%和30.84%。5.肥城市食管癌存在特异的高发热点区域,其高发热点区域与其它肿瘤不具备同质性,说明肥城市确实存在特异性的食管癌发病地理危险因素,为名副其实的食管癌高发区。6.饮用水中的硝酸盐氮、硫酸盐、氯化物和pH值以及海拔高度是导致食管癌高发热点区域食管癌高发的地理危险因素;但它们只能解释食管癌发病率空间变异的1/3,仍有2/3的地理危险因素未被识别。创新与不足本研究的创新:1.以山东肥城食管癌高发区为例,采用小地域分析方法,在微小地理尺度(自然村尺度)上阐明了食管癌的空间流行病学特征,为识别局域性食管癌地理危险因素提供了依据。2.将流行病学混杂三角逆运用,采用病因推断中的排他法,构建了食管癌与其它恶性肿瘤之间的GWR模型,结果证明了肥城市存在特异的食管癌高发热点区域,且高发热点区域与其它肿瘤不具备同质性;证实肥城市确实存在特异性的食管癌发病地理危险因素,为名副其实的食管癌高发区。3.初步证明了水体中的硝酸盐氮、硫酸盐、氯化物和pH值及海拔高度是导致食管癌高发热点区域食管癌高发的地理危险因素;但它们对食管癌发病率空间变异的解释有限,需进一步寻找更加特异的食管癌地理危险因素。本研究的不足:仅在生态层面上获得了上述三个创新性结论,缺乏基于严格的分析流行病学(病例对照研究、队列研究)和实验流行病学设计的地理危险因素病因推断结论;进一步的研究拟在上述空间分析结论指导下,设计空间双病例对照研究,采用高通量环境暴露组学方法,深入探讨导致肥城市食管癌高发的根本原因。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R735.1

【参考文献】