冠状动脉旁路移植术后新发房颤的血浆蛋白质组学与代谢组学研究

发布时间：2018-02-14 03:36

本文关键词： 冠状动脉旁路移植术后新发房颤血浆蛋白质组学代谢研究　出处：《北京协和医学院》2017年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：目的:术后房颤(Post-operative Atrial Fibrillation,POAF)是心外科常见的并发症之一。尽管麻醉与外科技术的进步已经大大降低了心外科疾病治疗的风险,但接受冠状动脉旁路移植术(Coronary Artery Bypass Grafting,CABG)患者术后房颤的发生率仍然达到30-50%。术后房颤的发生和充血性心力衰竭、肾功能不全、中风的发生率增加有关,这些并发症的出现又可以进一步延长患者住院时间,增加患者的再入院率。大部分POAF发生于术后6天内,在术后第2至第三天内高发,这一时期正好与外科所致的系统性炎症反应高峰期和血容量增加有关的心房张力增加相吻合。许多临床研究也发现POAF的发生与高龄、体外循环主动脉阻断时间等术前术后因素密切相关。这说明POAF的发病是多因素相关的。尽管很多研究试图阐明POAF的发生机制,但其确切的发病原因仍不明了。发生POAF的患者术前体内是否已存在使POAF发生易感性增加的分子生物学改变的相关研究仍然极少,且目前尚无对POAF患者术前患者血浆中蛋白质组学与代谢组学的研究。本研究通过比较有无POAF患者术前患者血浆蛋白质组学与代谢组学的差异,借助生物信息学工具,旨在探讨POAF发生的可能的分子生物学机制。方法:自2015年6月至2016年10月,在泰达国际心血管病医院外科就诊的接受首次单独CABG的患者中,我们选取了 45例发生术后房颤(POAF)的患者为POAF(+)组。术后房颤定义为:患者在术后发生由连续心电监护或无线心电遥测发现的超过30s的心房颤动。所有的心电监测记录在出院后留存备查。作为比较,选取同时期另外45例接受首次单独CABG手术且术后维持窦性心律的患者作为对照(POAF(-)组)。两组患者相关临床变量如年龄、性别与种族相匹配。两组患者的人口学与临床资料由存档的病例系统获得。排除标准如下:1)患者有房颤病史或其他心率失常病史;2)神经系统疾患;3)严重的呼吸系统疾病4)肝肾功能不全;5)凝血障碍;6)甲状腺功能异常;7)除β受体阻滞剂以外的抗心律失常药物史;8)患者年龄80岁或30岁;9)左心室射血分数(LVEF)35%;10)急诊冠脉旁路移植术。对两组患者术前血浆样本进行蛋白质组及代谢组学检测,筛选差异蛋白与代谢物并进行生物信息学分析。我们选取了另外80例接受首次单独CABG的患者,其中40为发生术后房颤患者,40例为术后维持窦性心律患者,进行蛋白组组学候选蛋白验证并结合临床数据进行相关临床分析。结果:蛋白质组学共检测出26428个肽段,442个蛋白质,去除不合理或者不可信(置信度不高)蛋白之后,可信蛋白数目为377个,根据筛选标准(差异倍数与组间比较p值)筛选后的显著差异的蛋白共有29个,其中5个在POAF(+)组中上调,24个在POAF(+)中下调。对蛋白质组所有检测到的29个差异蛋白进行KEGG通路分析,共富集出19条信号通路,其中最显著的十条通路为:PPARsignaling pathway,Complement and coagulation cascades,Proteoglycans in cancer,Proteasome,Glutathione metabolism,Staphylococcus aureus infection,Arachidonicacid metabolism,Thyroid hormone,synthesis,Pertussis。POAF(+)及 POAF(-)组代谢组学共检测到的代谢物个数为335个,筛选出61个差异代谢物。对代谢组所有检测到的61个差异代谢物进行KEGG通路分析,共富集出45条信号通路。其中最显著的十条通路为:Prion diseases,Biosynthesis of phenylpropanoids,ABC transporters,Steroid biosynthesis,Starch and sucrose metabolism,Pentose and glucuronate interconversions,African trypanosomiasis,Metabolic pathways,Tryptophan metabolism,Aminobenzoate degradation。另外,通过多组学整合分析,我们发现有蛋白质和代谢物共同参与到PPAR通路和谷胱甘肽代谢通路或其相关通路中。为进一步评价候选蛋白质与POAF的关系,我们采用多变量逻辑回归模型去除可能的混杂因素的影响。将验证组患者基线资料中组间比较差异有统计学意义的变量(p0.05)与各候选蛋白质分别同时进入多变量模型。评价各候选蛋白与POAF的相关性。在矫正了可能与POAF有关的相关临床变量:年龄(age)、心肌梗死病史(Ml)、围术期悬浮红细胞输入量(RBC)、术后辅助通气时间(ventilationtime)后,CETP(OR=1.0,95%CI=1.0-1.01,p=0.007),APOC3(OR=1.0,95%CI=1.0-1.0,p=0.01),PLTP(OR=1.0,95%CI=0.99-1.0,p=0.02),GPX3(OR=1.0,95%CI=1.0-1.0,p=0.006)与 POAF 仍独立相关,而 PON(OR=1.0,95%CI=1.0-1.0,p=0.09),TTN(OR=1.03,95%CI=0.98-1.08,p=0.23)与 POAF 的相关性无统计学意义。我们还采用了受试者工作特征曲线(ROC)分析评价了各候选蛋白对POAF 的诊断价值。ROC 曲线显示 CETP(AUC=0.69,p=0.003),APO-C3(AUC=0.63,p=0.004),PLTP(AUC=0.74,p0.001),PON(AUC=0.74,p0.001),GPX3(AUC=0.71,p=0.001)对POAF具有一定的诊断价值。结论:接受单独CABG并发生POAF的患者与未发生POAF的患者术前血浆中存在差异表达的蛋白质和代谢物;这些差异表达的蛋白质和代谢物所参与的生物学过程可能和POAF的发生有关;术前患者心房组织中过氧化物酶体增值物激活受体-a通路的下调与谷胱甘肽代谢通路的激活可能参与POAF的发病机制中;血浆中CETP、APOC3、PLTP、GPX3浓度改变是和接受单独CABG患者发生POAF密切相关;血浆中CETP、APO-C3、PLTP、PON、GPX3浓度对接受单独CABG患者是否发生POAF具有一定的诊断价值。
[Abstract]:Objective : Post - operative Atrial Fibrillation ( POAF ) was one of the most common complications in cardiac surgery . The incidence of AF in patients with POAF was 30 - 50 % . A total of 29 patients were selected from the group of POAF ( + ) . In order to further evaluate the relationship between candidate proteins and POAF , the correlation between candidate proteins and POAF was evaluated . In order to further evaluate the relationship between candidate proteins and POAF , the correlation between candidate proteins and POAF was evaluated .

【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R654.2

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