3在骨肉瘤侵袭转移中的作用及机制研究

发布时间：2016-11-14 19:04

  本文关键词：TIM-3在骨肉瘤侵袭转移中的作用及机制研究，由笔耕文化传播整理发布。

《延边大学》 2015年

TIM-3在骨肉瘤侵袭转移中的作用及机制研究

尚永军  

【摘要】：研究背景：骨肉瘤是非造血原发性恶性骨肿瘤中最常见的类型。尽管骨肉瘤化疗研究与应用有了重大进展,但对于已发生转移的患者其疗效仍不满意,预后仍然较差。因此,研究并明确有效的、可用于诊断和新治疗策略的生物标志物及分子靶点将对骨肉瘤临床诊断和治疗具有重要的指导意义。T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子(TIMs)已被证实参与调节肿瘤的演进,研究表明TIMs在上皮间质转化(EMT)发展过程中扮演着重要的角色,而EMT已被公认是肿瘤侵袭和转移的一个重要机制。目前,TIMs在最常见和预后差的原发性骨恶性肿瘤-骨肉瘤中的分布和表达意义尚不清楚,亟待深入研究。目的：探讨TIMs在骨肉瘤组织中的表达及其与骨肉瘤患者生存期之间的关系,应用双重免疫荧光染色和Western blot检测方法阐明TIMs和EMT分子标志物之间的关联性。同时,通过体外分子生物学实验阐明TIM-3在骨肉瘤中促癌作用以及TIM-3在骨肉瘤侵袭转移中的分子调控机制。材料与方法：采用免疫组化方法(IHC)在38例侵袭性人骨肉瘤组织中检测TIMs (TIM-1, TIM-3和TIM-4)蛋白的表达,应用双重免疫荧光染色和Western blot方法检测TIMs与EMT、增殖及巨噬细胞表型间的表达关系。采用Kaplan-Meier法分析TIM-3与骨肉瘤患者生存期(OS)间的关系。为进一步研究其分子机制,我们建立了TIM-3基因的siRNA和shRNA慢病毒(TIM-3shTIM-3-Lv)干扰TIM-3在MG-63骨肉瘤细胞株中的表达,并采用双重免疫荧光和Western blot方法检测TIM-3和巨噬细胞、增殖和EMT标志物在TIM-3(+)和TIM-3 (-) MG-63细胞中的表达。结果：免疫组化结果发现TIM-3在骨肉瘤组织中主要定位在细胞浆和细胞膜,其中有84.2% (32/38)的骨肉瘤病例表现为TIM-3蛋白阳性。TIM-3高表达的骨肉瘤患者生存期明显缩短。此外,Transwell实验显示MG-63骨肉瘤细胞的侵袭能力在转染si-TIM-3后明显下降。双重免疫荧光染色显示,TIM-3蛋白的表达在CD68+巨噬细胞,CD31+内皮细胞,CK-18+上皮细胞以及PCNA+的肿瘤细胞中均有表达。更为有意义的是,在MG-63细胞中,TIM-3与上皮间质转化(EMT)分子标志物,包括Vimentin, Slug, Snail和Smad,有共定位表达。结论：TIM-3在骨肉瘤中表达上调,其过表达可以预示骨肉瘤患者的不良预后。此外,si-TIM-3和sh-TIM-3可以抑制骨肉瘤细胞增殖以及TGF-β诱导的EMT进程。这些结果表明,TIM-3可以激活肿瘤细胞发生EMT、获得侵袭性,继而参与骨肉瘤恶性演进的发病机制。

【关键词】：
【学位授予单位】：延边大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R738
【目录】：

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