瑞舒伐他汀对大鼠阿霉素心肌损伤的保护作用及其机制研究

发布时间：2016-11-21 05:55

  本文关键词：瑞舒伐他汀对大鼠阿霉素心肌损伤的保护作用及其机制研究，由笔耕文化传播整理发布。

《山东大学》 2015年

瑞舒伐他汀对大鼠阿霉素心肌损伤的保护作用及其机制研究

汤洁  

【摘要】：研究背景阿霉素(adriamycin, ADM)属于蒽环类抗生素,是一种高效的广谱抗肿瘤药物,目前临床上广泛用于白血病和各种实体肿瘤的治疗。然而,阿霉素还可引起累积性、剂量依赖性且不可逆转的心肌损伤,最终可导致扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)或充血性心力衰竭(congestive heart failure, CHF)等。阿霉素的严重心脏毒副反应,导致其临床的应用受到限制。关于阿霉素心脏毒性和诱发心肌损伤的机制目前普遍认为是多因素共同作用的结果,这些因素之间相互影响,互为因果,共同促进心脏毒性的发生发展。这些因素主要包括以下几个方面：自由基损伤、线粒体损伤、能量代谢异常、钙超载、细胞凋亡、细胞萎缩等。但其确切的机制目前仍不清楚,因此,深入探讨阿霉素诱发心肌损伤的机制,并寻找有效的预防和治疗措施,仍是当前阿霉素应用过程中亟待解决的重要课题。他汀类药物通过抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶,减少甲羟戊酸生成,具有降血脂和抗动脉粥样硬化的作用,临床作为冠心病的二级预防用药。研究证实他汀类药物还具有调节脂代谢以外的多种作用,可提高DCM病人左室功能、运动耐力、延缓心衰症状的进展、可降低脑钠肽前体(NT-proBNP)水平、抗心律失常、恢复自主神经系统平衡,对心肌病、心衰等病人的治疗显示了值得期待的效果。瑞舒伐他汀与现有其他他汀类药物比较具有优势,其药效更强、活性部位表现出较高的人体酶亲和力、酶抑制作用可逆；与底物HMG-CoA竞争,而不与共同底物烟酰胺-腺嘌呤二核甘酸磷酸盐(NADPH)竞争,因而药物间相互作用少；肝选择性更好,肝代谢少；消除半衰期长；年龄和性别对药代动力学无影响等。心脏缝隙连接(gap junction, GJ)是心肌细胞间进行化学耦联和电耦联的重要途径,还参与了细胞生长、增殖和分化的不同进程、参与机体局部的保护机制、维持内环境的稳定、协调心脏收缩和舒张的同步、间接参与兴奋收缩耦联等。除了生理功能外,缝隙连接在人类心血管疾病如动脉粥样硬化、心肌梗死和高血压、心肌病的发病中有重要作用。GJ由缝隙连接蛋白(connexin, Cx)组成,Cx37和Cx43是两种主要的心肌连接蛋白,它们在心脏的表达、分布和功能却有所不同,近年已有多项研究发现Cx43含量下调、重新分布、侧边化等均可能使心脏整体功能活动不同程度地受抑制,从而引发各种心脏疾病,在心肌病、心衰、心律失常及心肌炎等多种心脏疾病中发现缝隙连接蛋白Cx37、Cx40和Cx43等表达的异常、重新分布及磷酸化改变等情况。近年来,多项动物实验及临床研究均证实他汀类药物可以改善各种缺血性或非缺血性心肌病或心衰的心功能、保护损伤心肌、提高生存率。尽管如此,瑞舒伐他汀作为一种更具优势的他汀类药物,它对阿霉素所致心肌损伤是否具有保护作用,而这种作用是否与其调节缝隙连接蛋白Cx43的表达水平及分布进而改善心肌重构有关,目前国内外研究尚未见报道。目的：本研究通过建立阿霉素扩张型心肌病及慢性充血性心力衰竭大鼠模型,同时采用瑞舒伐他汀进行干预,比较各组大鼠心肌损伤的各项病理指标以及心肌细胞Cx43表达水平和分布情况,以期揭示Cx43蛋白及缝隙连接在阿霉素损伤性心肌病发生发展中的作用及瑞舒伐他汀改善心肌损伤的潜在机制,为临床上采用他汀类药物防治阿霉素的心脏毒性及各种扩张型心肌病和心衰疾病提供更多的实验依据。方法：健康成年雄性SD大鼠随机分为三组,每组8只：1)正常对照组(Control):同样的方式尾静脉注射等量生理盐水,并且用双蒸水灌胃代替药物治疗；2)阿霉素组(ADM)：隔日尾静脉注射阿霉素,建立ADM-DCM大鼠模型,同时用双蒸水灌胃代替药物治疗；3)瑞舒伐他汀+阿霉素组(ADM+RSV),隔日尾静脉注射阿霉素,注射阿霉素的同时口服灌胃瑞舒伐他汀持续3周。实验期间,每天监测大鼠的体重变化。三周后,对各组大鼠进行经胸心脏超声心动图检查,观察大鼠心脏结构及心功能变化,测量LVEDd、LVEDs、IVS、LVPW,并测定LVEF%、LVFS%等心功能指标。检测血液ALT、AST、LDH、 CK、BNP、TC、TG、LDL-C、VLDL-C、HDL-C、TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C等相关指标。计算全心肥厚指数、左室肥厚指数、肝系数。采用HE染色观察心脏及肝脏组织病理形态学变化,免疫组化染色法比较各组大鼠心肌Cx43表达及分布,TUNEL法评估大鼠心肌细胞凋亡比例,以及透射电镜观察心肌细胞超微结构的改变。结果1.一般情况用药后每天观察大鼠的一般情况,ADM组大鼠表现出精神、进食饮水及活性明显下降,实验末期甚至出现了眼球充血、腹泻等症状,且死亡率明显高于Control组和ADM+RSV组；ADM+RSV组虽然也出现了与ADM组类似的不良症状,但出现的时间较晚,且症状较轻。各组死亡率比较,ADM组与Control组比较,差异显著,ADM+RSV组与Control组比较差异无统计学意义,但与ADM组比较差异有统计学意义。2.大鼠体重、心脏重量及心指数的变化Control组的大鼠体重呈稳定性增长,ADM组大鼠体重明显下降,而ADM+RSV组大鼠体重下降趋势显著低于ADM组,较Control组比较无统计学差异。ADM组大鼠的心脏重量特别是左心室的重量高于Control组,全心肥厚指数增高,肝系数相对正常对照组下降；而ADM+RSV组大鼠与ADM组比较心脏重量减轻。但以上差异均无统计学意义。3.瑞舒伐他汀对阿霉素心肌损伤心功能相关指标的影响ADM组大鼠ALT、AST、LDH、CK、BNP等指标与正常对照组比较均明显上升,而ADM+RSV组上述指标较ADM组显著下降。4.瑞舒伐他汀对阿霉素心肌损伤血脂相关指标的影响ADM组TG、TC、LDL-C、VLDL-C和动脉粥样硬化指标(TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C)与Control组比较均增加,而ADM+RSV组的TG、TC、LDL-C、 VLDL-C、TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C水平较ADM组下降,与Control组比较略低,但无统计学意义。ADM组HDL-C水平与Control组相比明显下降,ADM+RSV组HDL-C水平的下降幅度减少,但各组间差异无显著性。5.心脏结构及心功能改变超声心动图检查结果显示,ADM组大鼠LVEDd和LVEDs较Control组明显增加,而LVEF%及LVFS%显著降低。ADM+RSV组与ADM组比较其LVEF%及LVFS%水平明显升高,而LVEDd和LVEDs则显著降低。6.心肌组织病理学改变Control组大鼠心脏组织结构正常。ADM组大鼠心脏明显增大,心脏表面可见灰白病变区域,两心室腔扩大明显,可见心肌松弛、出血、肥大,肌纤维排列紊乱、肌纤维断裂。心肌细胞核固缩,胞浆内可见空泡形成；ADM+RSV组大鼠心脏体积较ADM组小,且病变区域少,心腔扩张不明显,心脏组织结构基本正常,心肌肌纤维结构清晰,细胞核完整。其次,ADM组大鼠肝脏损伤严重,肝血窦可见大面积弥漫性出血,肝小叶结构模糊,肝细胞出现浊肿变性,可见淋巴细胞聚集。而ADM+RSV组肝细胞损伤严重,可见弥漫性出血,肝细胞肿胀变性,空泡样变,肿胀处肝细胞胞核染色加深,胞浆空亮。7.瑞舒伐他汀对大鼠心肌组织Cx43表达及分布的影响Control组Cx43免疫组化阳性颗粒规则排列,心肌细胞排列整齐、结构完整。ADM组Cx43阳性颗粒表达明显增强且排列紊乱,多位于心室肌细胞的侧边或胞内,心肌组织边界模糊,损伤严重。与ADM组比较,ADM+RSV组的细胞Cx43表达降低,且Cx43阳性颗粒规则分布于闰盘处,与Control组结构近似。半定量分析结果显示ADM组Cx43阳性染色面积占总面积的百分比与Control组比较明显增加,而RSV明显降低了此百分比,且ADM+RSV组与Control组比较差异无显著性。8.瑞舒伐他汀对阿霉素损伤大鼠心肌细胞凋亡的影响Control组大鼠没有或很少见凋亡的心肌细胞,而在ADM组中可见很多凋亡的心肌细胞并且分布范围较广,ADM+RSV组心肌细胞凋亡情况与ADM组相比明显减少。9.透射电镜观察心肌细胞连接处超微结构的变化：Control组大鼠心肌细胞肌原纤维排列整齐,闰盘结构完整连续,形成端-端连接。ADM组大鼠心肌细胞闰盘结构模糊紊乱,局部可见中断,缝隙连接分布紊乱,位于远离闰盘处,形成心肌细胞间的侧-侧连接。而ADM+RSV组闰盘结构基本正常,缝隙连接分布规则,基本位于闰盘皱褶处。结论：1.通过大鼠一般情况、全心肥厚指数、左心室肥厚指数、超声心动图、心肌酶学、血清BNP水平、病理细胞形态学等指标证实,阿霉素能诱发大鼠扩张型心肌病。2. 阿霉素可引起大鼠心肌细胞Cx43表达异常增加且排列紊乱,提示大鼠阿霉素损伤心肌发生了Cx43缝隙连接重构。3.阿霉素诱导的扩张型心肌病模型中出现心肌细胞凋亡,并且分布范围较广。提示阿霉素引起大鼠心肌细胞凋亡明显增加。4.小剂量的瑞舒伐他汀可抑制阿霉素导致的大鼠左心室心肌Cx43异常过表达、异常分布,改善Cx43缝隙连接重构。5. 小剂量的瑞舒伐他汀可抑制阿霉素导致的心肌细胞凋亡。6.瑞舒伐他汀对阿霉素心肌损伤的保护作用不依赖于其对血脂水平的影响。

【关键词】：
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R542.2
【目录】：

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1 刘洪智;高传玉;曹林生;戚本玲;徐予;陈岩;付海霞;;阿霉素心肌病大鼠模型的建立及评价[J];武汉大学学报(医学版);2007年04期

2 Konstantinos Kargiotis;Vasilios G Athyros;Olga Giouleme;Niki Katsiki;Evangelia Katsiki;Panagiotis Anagnostis;Chrysoula Boutari;Michael Doumas;Asterios Karagiannis;Dimitri P Mikhailidis;;Resolution of non-alcoholic steatohepatitis by rosuvastatin monotherapy in patients with metabolic syndrome[J];World Journal of Gastroenterology;2015年25期

3 Floris Kauer;Marcel Leonard Geleijnse;Bastiaan Martijn van Dalen;;Role of left ventricular twist mechanics in cardiomyopathies, dance of the helices[J];World Journal of Cardiology;2015年08期

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1 田国红;;阿托伐他汀对慢性心衰患者预后的研究[J];当代医学;2015年15期

2 张卫泽;宋振华;陈永清;马凌;李丹丹;惠玲玲;;阿托伐他汀抑制血管紧张素Ⅱ诱导心房肌细胞肥大及对缝隙连接蛋白40的影响[J];兰州大学学报(医学版);2011年02期

3 崔华;冷文修;胡国梁;曾龙欢;范利;;联合瑞舒伐他汀和氨氯地平对老龄自发性高血压大鼠心脏保护作用的研究[J];中华保健医学杂志;2014年03期

4 董占玲;;他汀类药物治疗慢性心力衰竭的最新研究进展[J];中国老年保健医学;2015年01期

5 吴志国;韩玉刚;李晓峰;;慢性心力衰竭患者早期肾损害情况及辛伐他汀的干预作用[J];山东医药;2013年48期

6 庄文翔;张鹏翎;丁林锋;;不同剂量瑞舒伐他汀对老年慢性心力衰竭患者临床疗效及血浆脑钠肽的影响[J];实用老年医学;2014年03期

7 张文雯;石文艳;刘卫东;马克涛;李丽;司军强;;新疆哈萨克族人群缝隙连接蛋白40基因多态性与原发性高血压的关系[J];实用医学杂志;2014年11期

8 刘英芹;李继福;;瑞舒伐他汀治疗老年慢性心力衰竭合并房颤患者效果观察[J];山东医药;2014年42期

9 王丽娟;白宏兴;;多重阻滞剂联用对扩张型心肌病心力衰竭患者心室重构及QT离散度的影响[J];中国循证心血管医学杂志;2015年05期

10 赵文英;陈冬云;邢文;吴明;杨志敏;吉兆宁;;磷酸肌酸钠对小鼠阿霉素心肌损伤的保护机制初探[J];中国临床药理学与治疗学;2011年03期

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1 于彩娜;芪附汤及其拆方干预阿霉素心脏毒性的药效学与作用机制研究[D];辽宁中医药大学;2011年

2 卓裕丰;年龄对阿托伐他汀改善缺血性心肌病患者左室重构、功能及心肌能量消耗的影响[D];南方医科大学;2013年

3 黄建春;17-甲氧基-7-羟基-苯并呋喃查尔酮逆转压力超负荷大鼠心血管重构的作用及机制研究[D];广西医科大学;2014年

4 郭素峡;小分子RNA干扰Cx37对动脉粥样斑块的影响[D];苏州大学;2014年

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6 滕晓;冠状动脉病变在非缺血性扩张型心肌病的临床意义及相关研究[D];北京协和医学院;2015年

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1 宋振华;阿托伐他汀对心房肌细胞Cx40和心脏成纤维细胞MMP-9/TIMP-1表达影响的实验研究[D];兰州大学;2011年

2 王杏芬;大鼠心室肌缝隙连接蛋白增龄性变化对室性心律失常的影响[D];华中科技大学;2011年

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4 陈秋霞;阿托伐他汀钙对冠心病心功能不全患者肾功能保护的探讨[D];广州医学院;2012年

5 钱海超;阿托伐他汀对异丙肾上腺素诱导心衰小鼠胞浆内钙火花影响的研究[D];首都医科大学;2013年

6 冉倩;辛伐他汀对慢性心力衰竭兔CgA、ASK1的影响[D];新乡医学院;2014年

7 赵钐妤;孕期炎症刺激对子代大鼠血管结构的影响及其机制的初步研究[D];第三军医大学;2014年

8 刘伟;心肌梗死后内质网应激的研究及治疗进展[D];重庆医科大学;2014年

9 许文奇;红杉醇对2型糖尿病大鼠心肌损伤的保护作用及机制[D];皖南医学院;2014年

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1 Tim CMA Schreuder;Bart J Verwer;Carin MJ van Nieuwkerk;Chris JJ Mulder;;Nonalcoholic fatty liver disease: An overview of current insights in pathogenesis, diagnosis and treatment[J];World Journal of Gastroenterology;2008年16期

2 Anastazia Kei;Evangelos Liberopoulos;Moses Elisaf;;Effect of hypolipidemic treatment on glycemic profile in patients with mixed dyslipidemia[J];World Journal of Diabetes;2013年06期

3 Gábor Firneisz;;Non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus: The liver disease of our age?[J];World Journal of Gastroenterology;2014年27期

4 Bülent Baran;Filiz Akyüz;;Non-alcoholic fatty liver disease: What has changed in the treatment since the beginning?[J];World Journal of Gastroenterology;2014年39期

5 Silvia Fargion;Marianna Porzio;Anna Ludovica Fracanzani;;Nonalcoholic fatty liver disease and vascular disease:State-of-the-art[J];World Journal of Gastroenterology;2014年37期

6 Hye-jin Yoon;Bong Soo Cha;;WJH 6~(th) Anniversary Special Issues(7): Nonalcoholic fatty liver disease Pathogenesis and therapeutic approaches for non-alcoholic fatty liver disease[J];World Journal of Hepatology;2014年11期

7 Chun-Meng Jiang;Chun-Wen Pu;Ya-Hui Hou;Zhe Chen;Mohammed Alanazy;Lionel Hebbard;;Non alcoholic steatohepatitis a precursor for hepatocellular carcinoma development[J];World Journal of Gastroenterology;2014年44期

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1 柴志勇;;瑞舒伐他汀早期治疗急性冠状动脉综合征30例疗效观察[J];中国煤炭工业医学杂志;2011年01期

2 赵丽娟;;瑞舒伐他汀的临床应用[J];天津药学;2012年02期

3 盛瑾;刘文娴;李鹏;;瑞舒伐他汀对晚期内皮祖细胞增生、迁移及凋亡的影响[J];首都医科大学学报;2012年06期

4 胡锦芳;温金华;盛向远;;瑞舒伐他汀口崩片的人体生物等效性研究与药代动力学个体差异分析[J];南昌大学学报(医学版);2012年12期

5 刘兆奕;刘丽敏;;急性冠状动脉综合征患者支架植入术后炎症因子变化及瑞舒伐他汀的干预作用[J];临床荟萃;2013年01期

6 陆志峰;;不同剂量瑞舒伐他汀钙治疗老年冠心病合并高脂血症的疗效对比分析[J];齐齐哈尔医学院学报;2013年04期

7 李炜;刘晓梅;张燕;;瑞舒伐他汀治疗原发性高血压合并高脂血症的疗效观察[J];实用心脑肺血管病杂志;2013年05期

8 马健浩;;瑞舒伐他汀对维持性血透心血管疾病发生率的影响[J];现代医院;2013年05期

9 马淑义;宋月平;;不同剂量瑞舒伐他汀对老年冠心病合并高脂血症干预效果分析[J];中国预防医学杂志;2013年07期

10 岳峥峰;;瑞舒伐他汀对2型糖尿病并颈动脉粥样硬化斑块患者的疗效观察[J];中国煤炭工业医学杂志;2013年07期

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1 贾红兵;李肖惠;;瑞舒伐他汀对冠状动脉介入术后左室收缩功能和血浆炎症相关因子的影响[A];全国第十三届心脏学会、第十六届心功能专业委员会和《心脏杂志》编委会联合学术大会会议纪要[C];2013年

2 李广平;付文良;徐晓娜;陆敏;;瑞舒伐他汀逆转动脉硬化斑块以及与斑块稳定关系的实验研究[A];中华医学会第11次心血管病学术会议论文摘要集[C];2009年

3 刘娜;安金斗;;瑞舒伐他汀对右心衰竭幼鼠右心功能、内皮功能及内皮祖细胞的影响[A];中华医学会第十七次全国儿科学术大会论文汇编（上册）[C];2012年

4 曹平良;李年娥;孙瑜婧;唐琼珍;陈早芳;邱元芝;葛郁芝;;瑞舒伐他汀治疗血脂异常的高危心血管病患者疗效和安全性[A];江西省第六次中西医结合心血管学术交流会论文集[C];2013年

5 郭子雷;林勇;;瑞舒伐他汀对血管性痴呆患者认知功能障碍的疗效观察[A];第七届全国心理卫生学术大会论文汇编[C];2014年

6 陶贵周;唐伟敬;;瑞舒伐他汀对心肌梗死后细胞凋亡及心室重构的影响[A];中华医学会第11次心血管病学术会议论文摘要集[C];2009年

7 孙勇;郭航远;刘龙斌;史亚非;孙爱静;许富康;池菊芳;;瑞舒伐他汀抑制低密度脂蛋白受体基因缺陷小鼠基质金属蛋白酶-2表达和粥样斑块形成[A];中华医学会第11次心血管病学术会议论文摘要集[C];2009年

8 毕京峰;李文淑;陈红鸽;胡琳;刘军;孙斌;屠舒;魏振满;;瑞舒伐他汀钙胶囊人体生物等效性研究[A];中国成人医药教育论坛（4）[C];2011年

9 杜瑞雪;叶平;;瑞舒伐他汀治疗对周围动脉粥样硬化患者粘附、趋化因子的影响[A];第十三次全国心血管病学术会议论文集[C];2011年

10 胡昕婴;葛均波;孙爱军;谢新星;;瑞舒伐他汀促大鼠急性心肌梗死后心肌组织修复的研究[A];第十三次全国心血管病学术会议论文集[C];2011年

中国重要报纸全文数据库 前10条

1 靖九江;[N];中国医药报;2007年

2 白璐;[N];中国高新技术产业导报;2009年

3 记者 徐述湘;[N];中国医药报;2008年

4 京雷;[N];中国医药报;2004年

5 魏赟;[N];医药经济报;2009年

6 王丽华;[N];中国医药报;2007年

7 亦舟;[N];医药经济报;2007年

8 王丽华;[N];健康报;2007年

9 李撷华;[N];医药养生保健报;2007年

10 高伟;[N];长白山日报;2008年

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