养肺通络法干预Notch信号通路防治肺纤维化的机制研究

发布时间：2016-11-22 11:37

  本文关键词：养肺通络法干预Notch信号通路防治肺纤维化的机制研究，由笔耕文化传播整理发布。

《南京中医药大学》 2015年

养肺通络法干预Notch信号通路防治肺纤维化的机制研究

渠景连  

【摘要】：肺纤维化是多种肺部疾病的最终病理结局,临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、限制性通气障碍伴弥散功能降低、低氧血症以及影像学上的双肺弥漫性病变。鉴于本病目前尚缺乏特效疗法,加之近年来发病率逐年升高,肺纤维化已经成为急需攻克的医学难点之一。根据本病的临床症状及发病特点,本研究认为肺纤维化属于“络病”范畴,肺虚络阻是其主要病机,治宜养肺通络。因此,本研究对养肺通络法在肺纤维化中的运用进行了系统、深入的文献及理论探讨,在此基础上,围绕与肺纤维化关系密切的Notch信号通路为着眼点,采用临床验方“养肺活血方”,对其作用机制进行了实验研究。本研究主要分为三部分：第一部分为文献研究,主要阐述了肺纤维化的中西医研究概况和Notch信号通路的相关内容。肺纤维化系西医学病名,可由职业污染、感染病原微生物、药物副作用等多种致病因素引起,其形成过程可概括为肺泡的免疫炎症反应、肺实质损伤和肺纤维化三个阶段,治疗上目前无特效疗法,仍以糖皮质激素、免疫抑制剂等传统药物治疗为主,但长期使用副作用明显。而中医药以其安全、有效、副作用小的优点,在该病的防治中显示出越来越多的优势。中医学中没有与肺纤维化相对应的名称,其相关症状描述散见于“咳嗽”、“喘证”、“肺胀”、“肺痿”、“肺痹”诸病之中。感受外邪,内伤久病等多种原因均可导致肺纤维化,但多因虚起病,病位在肺,涉及脾肾,痰瘀互结,虚实夹杂。现代医家根据本病的病机特点和病理演变,以分期、分型、专病专方辨证施治,其作用机制涉及抑制炎症反应、调节细胞外基质代谢、干预细胞凋亡、调控血管新生等多种途径。肺纤维化的发生发展涉及到多条信号通路,而Notch是新近发现的与该病关系密切的一条信号通路,其广泛存在于生物体中,可通过炎症反应、细胞外基质代谢、微血管新生、免疫反应、氧化应激等多种途径影响肺纤维化的发生发展,因此本研究从Notch信号通路的角度探讨养肺通络法防治肺纤维化的作用机制。第二部分为理论研究,主要对肺纤维化的有关理论进行探讨。认为本病的病位在肺络,气阴两虚是发病的病理基础,肺络瘀阻是其基本病变,故本病以肺虚络阻为主要病机,其病理性质大多虚实夹杂,因而提出养肺通络法是肺纤维化的重要治法。以养肺(益气养阴)通络为治疗原则,不仅符合肺纤维化的病机特点,而且益气以助行血,养阴以助行瘀,配伍活血通络,可协同增效。临床上,运用养肺通络法治疗肺纤维化,首先应明确主症,并以辨虚实寒热为主要辨证要点。鉴于本病虚实夹杂、气血皆病的状况,该法在选方用药时应遵循通补兼施,养中寓通的基本规律。同时,立足主法,灵活变化,根据病邪的性质与病程中的兼夹因素,随证配合他法以综合施治,如清化痰热、滋补肾阴等,方能尽快控制肺间质纤维化的病变,以促使机体早日康复。第三部分为实验研究。为了进一步深入揭示养肺通络法防治肺纤维化的作用机制,本研究采用临床验方“养肺活血方”为代表方,从Notch信号通路的角度,观察了养肺活血方对肺纤维化大鼠病理形态、Notch受体及配体、活化酶及其相关分子的影响。结果表明,养肺活血方能显著改善肺纤维化大鼠的肺泡炎和肺纤维化程度,有效防治肺纤维化。其作用机制与下调Notch1、NICD1、Notch4、Jagged1、Dll4的表达有关,提示该方可通过干预Notch信号转导来防治肺纤维化。进一步研究发现,该方能够抑制Notch信号通路激活的经典途径“三步酶切过程”过程,这可能是其影响Notch信号转导的途径之一。在此基础上,还观察了该方对炎症相关因子黏附分子、水通道蛋白等的作用。结果显示,该方能显著下调黏附分子ICAM-1、VCAM-1,上调水通道蛋白AQP1、AQP5的表达,表明其防治肺纤维化的作用机制亦与此相关。总之,论文从文献、理论、实验三个方面系统研究了养肺通络法防治肺纤维化的相关问题,从干预Notch信号通路的层面初步阐明了该法防治本病的作用机制。其研究结果,不仅可以为中医药防治肺纤维化提供重要的理论指导,也为今后进一步的理论研究、临床研究和实验研究奠定了良好的基础。

【关键词】：
【学位授予单位】：南京中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R259
【目录】：

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本文编号：185664