论文一：PD-L1在三阴性乳腺癌原发灶和转移灶的表达差异及临床意义论文二：硫氧还蛋白还原酶对肝癌切除术后患者复发及预后

发布时间：2018-05-23 13:34

本文选题：三阴性乳腺癌 + 免疫治疗　；参考：《重庆医科大学》2017年博士论文

【摘要】：背景:PD-1/PD-L1抑制剂在针对三阴性乳腺癌(TNBC)的临床试验取得了良好效果。PD-L1在临床上常常被用作选择对PD-1/PD-L1抑制剂有效患者的生物标志物。虽然目前PD-1/PD-L1抑制剂主要是针对转移复发的患者,但是由于转移灶组织不容易获取,所以检测PD-L1的病理组织主要来源于原发灶。已经有研究证明肾透明细胞癌和黑色素瘤的原发灶和转移灶中PD-L1的表达不一致。乳腺癌是典型的异质性肿瘤。因此,乳腺癌原发灶和转移灶的PD-L1表达也有可能存在异质性。目的:评估TNBC原发灶与转移灶之间是否存在PD-L1的差异表达,并评估PD-L1的差异表达是否对复发患者的预后有一定的影响。该研究可能使更多的TNBC患者受益于PD-1/PD-L1抑制剂。方法:收集2007.1-2013.6具有局部复发病灶并有完整随访资料的65例TNBC患者的病理标本,包括65例原发灶及111例匹配的局部转移灶组织。采用免疫组化方法检测PD-L1表达。分析原发灶与局部转移灶PD-L1表达的差异性,以及该差异性与复发后TNBC患者预后的关系。实验结果:40%(26/65)原发性TNBC标本中肿瘤细胞PD-L1染色阳性,36.9%标本(24/65)肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)PD-L1染色阳性。24.6%(16/65)的标本其肿瘤原发灶和局部转移灶之间的PD-L1表达不一致。2例(2/28)来源于同一原发灶的多个转移灶之间PD-L1表达不一致。在原发灶中发现PD-L1表达与阴性预后特征如组织学分级,淋巴结状态(p0.05)相关。通过生存分析发现,与PD-L1持续阴性的患者相比,获得PD-L1表达的复发患者其复发后存活时间(PRS)更短。结论:TNBC原发灶和局部转移灶之间PD-L1的表达存在差异性。复发时获得PD-L1表达的患者其复发后生存时间较短,其原因可能是由于在治疗和转移的过程中肿瘤细胞发生了生物转化,成为更具攻击性的表型。该研究的结果可以作为肿瘤学家选择应用PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期TNBC患者的重要参考。乳腺癌患者使用免疫检验点抑制剂的选择标准不仅取决于肿瘤原发灶PD-L1的表达,而且还要考虑转移灶是否表达PD-L1。当然,我们还需要进行更多的、样本量更大的研究,利用恶性肿瘤的原发灶及转移灶的生物标志物来制定更合理的治疗策略,更好的改善患者的预后。背景:如果能依靠可靠的标志物来识别那些具有复发高风险的肝细胞肝癌(HCC)患者,对患者是有益的。甲胎蛋白(AFP),视黄醇结合蛋白4,脱-γ-羧基凝血酶原(DCP)和甲胎蛋白异质体3(AFP-L3)等几种肿瘤标志物在一定程度上可以预测HCC患者的预后。然而,它们对HCC预后的预测并不是十分准确。所以,寻找能够更加准确预测HCC患者预后的新型标记物仍然是非常重要的。许多肿瘤细胞中在氧化应激或炎症条件下硫氧还蛋白还原酶(Trx R)分泌增加。肿瘤细胞中的Trx R水平通常是正常组织的10倍或甚至更高,而且肿瘤增殖依赖于活性硫氧还蛋白系统。然而Trx R在血清中的表达水平仍然很少被报道。目的:明确在血清中能否检测到Trx R,并评估其对肝癌治愈性切除术后的患者的复发和预后预测价值。方法:收集2007年1月至2010年12月在重庆医科大学附属第一医院肝胆外科进行治愈性肝癌切除术的,手术前没有接受过任何抗癌治疗肝癌患者。此外,该实验纳入了300个与肝癌患者年龄和性别相匹配的对照(肝硬化(LC)100例,慢性肝病(CLD)100例和100名健康体检者)。在肝切除术的前1天,清晨空腹状态下采集患者静脉血,离心后取上清冷冻储存于-80℃冰箱。收集对照血清,储存方式与HCC患者相同。使用两种高度特异性抗体的固相夹心ELISA,检测血清Trx R水平。其他生物标志物在检验科检测。结果:HCC患者的血清Trx R水平显著高于对照组(16.1[IQR,9.0-23.2 U/ml]vs.5.1[IQR,3.0-7.1 U/ml];P0.0001)。HCC患者血清Trx R水平也显著高于LC患者和CLD患者。血清Trx R水平在三组对照中没有显著的差异。Trx R水平与Child-Pugh分级、TNM分期、肿瘤大小、Hs-CRP、静脉浸润存在相关性。与无复发患者相比,复发患者的血清Trx R水平更高(22.5[IQR,11.4-26.9]U/ml vs.11.8[IQR,7.5-20.1]U/ml p0.0001)。Trx R AUC为0.837(95%CI,0.794-0.881)时,与Hs-CRP(AUC,0.649;95%CI,0.586-0.712;P0.001)和AFP(AUC,0.584;95%CI,0.519-0.659;P0.001)、Child-Pugh分级(AUC,0.827;95%CI,0.799-0.878;P=0.658)相比,Trx R可更准确的预测治愈性切除术后HCC患者的3年复发率。Trx R联合其它预测因素可以提高AUC值,提示Trx R联合其它预测因素能更加准确预测治愈性切除术后HCC患者的3年复发率。3年内死亡患者的Trx R水平显著高于幸存者(25.6[IQR,21.0-31.5]U/ml vs.11.3[IQR,7.2-17.9]U/ml;P0.0001)。同样,与Child-Pugh分级(AUC,0.802;95%CI,0.717-0.869;P0.001),HS-CRP(AUC,0.679;95%CI,0.618-0.740;P0.001)、AFP(AUC,0.586;95%CI,0.525-0.647;P0.001)相比,Trx R的AUC达0.901(95%CI,0.869-0.933),Trx R表现出对HCC患者3年死亡率有更大的预测价值。Trx R联合其它预测因素可提高AUC值,提示Trx R联合其它预测因素能更加准确预测治愈性切除术后HCC患者的3年死亡率。结论:寻找可靠有效的生物标志物预测HCC患者预后仍然是一个非常重要的研究方向。在这项研究中,我们发现升高的血清Trx R水平可以独立预测治愈性肝切除HCC患者的复发和预后。与Hs-CRP和AFP相比时,Trx R被用作HCC患者的预后指标,其预测作用似乎更加明显。虽然目前的研究表明血清Trx R水平可能是一个有用的预后生物标志物,但仍然需要进一步研究更多的病例数,验证其预后价值和确定最佳临界值。此外,Trx R对于HCC患者的生物学意义仍然有待于更进一步的研究。
[Abstract]:Background : The PD - L1 / PD - L1 inhibitor has been used as a biomarker of PD - L1 expression in patients with recurrent cancer . The serum Trx R levels in HCC patients were significantly higher than those in the control group ( 16.1 卤 IQR , 9.0 - 23.2 U / ml vs . 5.1 渭g IQR , 3.0 - 7.1 U / ml ) ; P < 0.01 ) . The serum Trx R levels in HCC patients were also significantly higher than those in LC and CLD patients . The serum Trx R levels were not significantly different in the three groups . Trx R levels were correlated with Child - A classification , TNM stage , tumor size , Hs - CRP , and venous invasion . The Trx R AUC was 0.837 ( 95 % CI , 0.794 - 0.8881 ) , compared with Hs - CRP ( AUC , 0.649 ; 95 % CI , 0.586 - 0.712 ; P0.001 ) and AFP ( AUC , 0.584 ; 95 % CI , 0.519 - 0.659 ; 0.799 - 0.878 ; P = 0.658 ) . Compared with Hs - CRP and AFP , Trx R was used to predict the recurrence and prognosis of HCC patients .
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R737.9

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