基于C-H活化合成氮杂环功能小分子及天然产物的研究
发布时间：2021-08-09 11:17
氮杂环是天然产物及活性药物分子中的常见结构,尤其是α取代的四氢异喹啉和喹啉结构。此类化合物不仅具有良好、广泛的生物活性,而且是有机合成和生物合成中的重要中间体。从紫堇属植物分离得到的四氢巴马亭拥有良好的镇静催眠效果,临床上用于治疗心脏疾病和肝损伤；从防己科植物黄藤的干燥藤茎中分离得到的巴马亭,具有广谱抗菌效果,已成功用于临床；诺斯卡品作为阿片受体激动剂,具有良好的镇咳效果,同时对多种癌症和缺氧型中风病人有效；甲氧夫啉作为人工合成的阿片受体调节剂,成瘾性小,安全性高,极有可能成为上市药品；索非那新作为毒蕈硷M3受体拮抗剂,临床上用于治疗膀胱过渡活动症；人工合成的甲氟喹和英多喹都具有良好的抗疟效果,其中甲氟喹己成功用于临床治疗；犬尿喹啉酸能拮抗兴奋性氨基酸和烟碱受体,用于控制神经退化紊乱。鉴于此类化合物的重要性,其合成研究受到广泛的关注,其中最常用的方法包括皮克特-斯彭格勒缩合、比施勒-纳皮耶拉尔斯基反应、弗里德兰德-普菲青格反应及波瓦罗夫反应。近十年间,利用C-H键活化合成此类化合物成为一种新的选择。鉴于其原子经济性、无需前官能化等优点而得到了广泛的关注,如今已有多种方法实现α取代N-芳基四氢异喹啉的合成。然而芳基的难以脱除导致了差的官能团兼容和在应用上的局限；对于保护基易脱除底物的修饰,由于反应活性降低,只有少数成功的报道。每种方法适用的亲核试剂类型单一而无法实现多样性合成,而且需要剧烈的反应条件。因此发展实用及有效的方法来实现保护基易脱除的底物与多类型亲核试剂间的C-H键氧化官能化并实现多样性合成是确实有必要的。在第二章,我们发展了一种实用、非金属参与的C-H键氧化官能化体系。在温和条件下Ph3CClO4可调控保护基易脱除的N-苄基和N-烯丙基氨基甲酸酯的α位C-H键修饰,而且亲核试剂类型广泛。体系具有良好的官能团兼容性,多种类型的底物及有机硼试剂都能应用于此体系,而且醛、酮、富电子芳基等物质可直接作为亲核试剂参与反应实现交叉脱氢偶联。通过引入手性辅基的方法解决了产物立体选择性问题,并顺利地应用此法合成了活性天然产物及其类似物。细胞毒活性测定结果不仅说明了部分化合物具有一定的抗癌效果,更证明了此方法可快速、多样性地构建目标化合物库,为活性分子的发现提供有效的途径。最后我们采用同位素标记及其他手段对反应机理进行了研究和验证。同时,此类有生物活性的四氢异喹啉生物碱在C1位置都具有特定的立体构型,已有多种报道来实现其立体选择性合成。然而,基于C-H活化来合成此类物质的方法还非常少见。最近,Chi课题组了报道了金属、有机共同催化的N-芳基四氢异喹啉与醛的对映选择性交叉脱氢偶联。尽管产物有优秀的对映选择性,但芳基保护基的难以脱除限制了其应用。因此,我们发展了DDQ调控的非金属参与的有机催化N-酰基四氢异喹啉与醛的对映选择性氧化脱氢偶联。带有苄基、酯基、卤素及双键等多种官能团的醛都能顺利地进行反应,其相应的产物有较高的收率及优秀的光学纯度。得到的产物可通过简单的转化生成β-氨基醇,一种NMDA-NR2B受体拮抗剂。同时利用核磁NOESY效应和Mosher法确定了产物的相对构型和绝对构型。此法为手性α取代四氢异喹啉的合成提供了一种简单有效可行的方法。在第四章,我们发展了一种合成取代喹啉的新方法。在金属铜盐催化下,NHPI/O2体系可调控甘氨酸衍生物与烯烃的串连反应来合成喹啉衍生物,是O2作为最终氧化剂在C-H氧化官能化中为数不多的成功应用之一,避免了C-H氧化修饰需要试剂量氧化剂的缺点并减少了副产物的产生。对烯烃的扩展证明芳香烯烃和烷基烯烃都可以作为相应的亲核试剂；在底物的扩展中发现多种官能团都能和体系良好地兼容,证明体系具有通用性。此方法可实现取代喹啉高效、简便、快速及多样性的合成。综上所述,我们的工作集中于经C-H键活化合成有机功能小分子的研究。前两部分介绍了N-酰基四氢异喹啉的碳氢键氧化官能化研究,实现了α-取代四氢异喹啉生物碱的快速、多样性及对映选择性合成,为此类分子化合物库的快速构建和药物发现提供了实用的新方法。最后一部分介绍了经C-H键活化合成取代喹啉的新方法,该方法以氧气为最终氧化剂,避免了化学计量氧化剂的实用和副产物的产生,为喹啉生物碱的合成提供了新的途径。
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【学位级别】：博士
页数：313
文章目录
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符号说明
第1章 文献综述
1.1 四氢异喹啉生物碱
1.1.1 α-苄基四氢异喹啉生物碱
1.1.2 α-苯乙基四氢异喹啉生物碱
1.1.3 α-芳基四氢异喹啉生物碱
1.1.4 α-烷基四氢异喹啉生物碱
1.2 喹啉生物碱
1.3 四氢异喹啉与喹啉的传统合成
1.3.1 四氢异喹啉的传统合成
1.3.2 喹啉的传统合成
1.4 碳氢键活化
1.5 四氢异喹啉与喹啉的碳氢活化合成
1.5.1 N-芳基四氢异喹啉的碳氢修饰
1.5.2 N-酰基四氢异喹啉的碳氢修饰
1.5.3 喹啉的碳氢活化合成
1.6 结语
参考文献
第2章 非金属参与的THIQ多样性C-H修饰及天然产物全合成
2.1 背景介绍
2.1.1 三苯基碳正离子
2.1.2 有机硼试剂
2.2 模型反应的建立与条件优化
2.2.1 模型反应的建立
2.2.2 反应条件的优化
2.3 亲核试剂及氮杂环的扩展
2.3.1 亲核试剂的扩展
2.3.2 氮杂环的扩展
2.4 合成应用
2.5 机理研究
2.6 生物活性评价
2.7 实验部分
2.7.1 化合物合成及表征数据
2.7.2 反应机理研究
2.7.3 细胞毒活性评价
2.8 小结
参考文献
第3章 有机小分子催化THIQ与醛的不对称脱氢交叉偶联
3.1 背景
3.1.1 手性及手性氮杂环
3.1.2 手性THIQ的合成策略
3.2 模型反应及条件优化
3.2.1 模型反应的建立
3.2.2 反应条件的优化
3.3 醛及氮杂环的扩展
3.3.1 醛的扩展
3.3.2 氮杂环的扩展
3.4 产物衍生化
3.5 产物构型的确定
3.5.1 相对构型的确定
3.5.2 绝对构型的确定
3.6 实验及化合物表征
3.7 小结
参考文献
第4章 以氧气为氧化剂的取代喹啉的碳氢活化合成
4.1 背景
4.2 反应条件优化
4.2.1 对氧化剂的筛选
4.2.2 对催化剂及用量的筛选
4.2.3 对温度及溶剂的筛选
4.3 烯烃及底物的扩展
4.3.1 烯烃的扩展
3.3.2 底物的扩展
4.4 实验及化合物表征
4.5 小结
参考文献
致谢
发表文章目录
附录：化合物谱图分析
附件
[1]天然产物衍生物P-13抑制STAT3信号通路以及治疗肝损伤的机理研究[D]. 黄慧.中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所) 2019
[2]海洋微生物来源具有生物活性的天然产物[D]. Najeeb Akhter.浙江大学 2018
[3]计算机技术在天然产物结构和活性研究中的应用[D]. 张寿德.上海交通大学 2012
[4]扁板海绵属海绵聚酮类天然产物集群式合成研究[D]. 李钦功.清华大学 2019
[5]抗肿瘤天然产物Ceratamine A及其衍生物的全合成[D]. 冯启国.北京协和医学院 2014
[6]天然产物Neoalbaconol抗肿瘤生物学效应与机制研究[D]. 邓启盼.中南大学 2012
[7]藤黄属植物中B型PPAPs类天然产物合成及结构修饰研究[D]. 王丽萍.上海中医药大学 2019
[8]5-位不含侧链的PPAPs类化合物的合成及结构修饰研究[D]. 唐跃勋.上海中医药大学 2019
[9]酮类天然产物异巴西红厚壳素的抗肝癌活性及其作用机制研究[D]. 袁星.第二军医大学 2015
[10]若干皂苷衍生物的合成和生物活性研究及天然产物Betavulgaroside Ⅲ的全合成[D]. 朱石磊.中国海洋大学 2008
本文编号：194825
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