线粒体功能障碍在高盐诱导心肌肥厚中的机制研究

发布时间：2016-11-30 10:03

  本文关键词：线粒体功能障碍在高盐诱导心肌肥厚中的机制研究，由笔耕文化传播整理发布。

《第三军医大学》 2015年

线粒体功能障碍在高盐诱导心肌肥厚中的机制研究

郎红梅  

【摘要】：背景和目的:心血管疾病严重威胁人类的健康和生命,目前已成为危害人类健康的头号杀手。心力衰竭是各种心脏疾病的严重和终末阶段,患病率高,危害性大。心肌肥厚是心脏对各种应激产生的适应性增生,是心血管疾病的独立危险因素,持续的心肌肥厚可导致充血性心力衰竭、冠心病、猝死和中风的发生。引起心肌肥厚的危险因素很多,包括遗传和环境因素。其中性别、年龄、种族、遗传等因素属于不可改变的因素。高血压、糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗、酗酒、高盐摄入、低钾等因素与不健康的生活方式有关。公元前2200年盐作为一种调味品在中国被广泛使用,高盐摄入成了中国饮食文化的一部分。流行病学调查显示,中国北方人群摄盐量明显高于南方人群,我国北方地区居民摄盐量大多超过15克,南方地区居民多超过10克,远远高于世界卫生组织推荐的每日5克的摄盐量。流行病学研究显示我国北方高血压及冠心病发病率显著高于南方,北方高盐膳食、中西南地区膳食嗜辣,提示膳食习惯差异可能对心血管代谢病有重要影响。辣椒素,是辣椒中的主要活性成份,其作用靶点为辣椒素受体(TRPV1)。TRPV1在体内除神经系统广泛表达外,近年来发现其在全身多处组织有表达。我们前期的研究证实激活TRPV1可以降低血压、减轻动脉粥样硬化、改善糖代谢和预防肥胖。辣椒素通过激活TRPV1增加小鼠的运动耐量、耗氧量和骨骼肌I型纤维含量改善骨骼肌的能量代谢。夜间血压升高是高盐饮食引起心肌肥厚的主要原因,我们的研究显示激活TRPV1可以降低高盐引起的夜间血压升高。这些研究表明辣椒素对心血管代谢系统有保护作用。临床和动物研究显示长期高盐摄入是独立于血压引起心肌肥厚的危险因素,目前关于盐与心肌肥厚的作用机制不明。研究发现线粒体功能失调可能导致心肌肥厚,引起心衰。正常情况下,成年人心脏主要由脂肪酸氧化供能,研究发现,在左室肥厚和心衰发生之前,压力负荷增加会导致心肌线粒体的能量代谢发生改变,心肌由脂肪酸供能转变为葡萄糖供能。在心脏重塑的早期阶段,能量代谢的这种改变在保护心脏不可逆损伤中起重要作用。UCP3属于线粒体内膜转运蛋白家族,主要调节能量代谢和脂肪酸转运,UCP3通过改善线粒体功能和减轻ROS引起的氧化应激保护心脏。高盐饮食主要导致压力负荷增加,最开始的表现为心脏重塑。高盐摄入引起的心脏负荷加重是否导致心肌能量代谢改变出现线粒体功能失调,目前报道不多。因此,我们推测线粒体功能失调是高盐导致心肌肥厚的重要原因,一些离子通道蛋白,比如TRPV1、UCP3可能参与了高盐引起的心脏重塑。为了验证上述推测,本研究分两部分进行。第一部分:我们提出假设,辣椒素通过激活TRPV1改善线粒体功能减轻高盐诱导的心肌肥厚。分题一重点探讨膳食辣椒素激活TRPV1是否对高盐诱导的心肌肥厚有保护作用。我们用小动物心脏B超评价了长期高盐摄入对小鼠心脏的结构和功能的影响;用小动物跑步机评价小鼠运动耐力,并用实验动物监测系统观察了高盐小鼠的能量代谢及行为学改变。分题二:为了探讨高盐摄入引起的心肌肥厚是否与线粒体功能障碍有关,我们用高分辨率呼吸功能测定仪评价了高盐对小鼠线粒体呼吸功能的影响,测定了呼吸链酶活性。为了进一步研究线粒体功能障碍在高盐发病中的机制,第二部分我们重点探讨了与线粒体功能关系密切的解偶联蛋白3在高盐诱导心肌肥厚中的作用。材料与方法:整个研究包括离体实验和在体实验。离体实验以培养的H9C2大鼠心肌细胞为研究对象,在此基础上进行干预试验。在体试验采用了多种动物模型。首先以TRPV1基因敲除(TRPV1-/-)和野生型小鼠为模型,随机分为普食、高盐(8%)和高盐辣组(0.01%辣椒素和8%盐)干预24周。另外,我们选取UCP3敲除和C57BL/6小鼠,随机分为普食和高盐(8%)组干预24周。1.整体动物研究:1)记录体重、血压、心率、进食量、饮水量等一般情况。2)小动物超声和运动耐力测试评价各组小鼠心脏结构和功能的变化。3)实验动物监测系统评估各组小鼠整体能量代谢的变化。4)线粒体功能检测:测定各组小鼠心肌线粒体呼吸功能、呼吸链酶活性和ATP水平的改变。5)基因表达改变:蛋白免疫印迹法检测各组小鼠心肌线粒体TRPV1、Sirt3、NDUFA9的蛋白表达变化。2.细胞水平研究:检测大鼠心肌细胞TRPV1、Sirt3、NDUFA9的蛋白表达变化。结果:1.长期高盐摄入导致血压升高、左室肥厚和心脏功能受损,膳食辣椒素通过激活TRPV1可以降低血压、减轻心肌肥厚和改善心脏功能失调。2.长期高盐摄入导致小鼠整体能量代谢受损,自主活动减少和运动耐力下降,膳食辣椒素通过激活TRPV1改善能量代谢、增加自主活动和运动耐力。3.TRPV1在小鼠心肌线粒体和体外培养的大鼠心肌细胞线粒体上特异性表达。TRPV1敲除和长期高盐摄入导致线粒体呼吸功能受损,膳食辣椒素通过激活TRPV1改善野生型小鼠高盐导致的线粒体功能失调,增加复合体Ⅰ、复合体I+II的氧化磷酸化和电子传递链能力。4.TRPV1敲除和高盐摄入降低心肌线粒体复合体Ⅰ和柠檬酸合酶的酶活性,但对复合体Ⅱ的酶活性无明显影响;膳食辣椒素通过激活TRPV1增加复合体Ⅰ和柠檬酸合酶的酶活性,但对复合体Ⅱ的酶活性无明显作用。5.高盐摄入和TRPV1敲除导致心肌线粒体ATP的产生减少,膳食辣椒素通过激活TRPV1增加心肌线粒体ATP水平。6.辣椒素通过激活TRPV1上调小鼠心肌线粒体和大鼠心肌细胞Sirt3和NDUFA9蛋白的表达。7.高盐摄入独立于血压引起小鼠左室肥厚和左室舒张功能失调;UCP3敲除小鼠比C57BL/6小鼠对盐更敏感;UCP3敲除加重高盐导致的心肌肥厚和心脏功能损害。结论:1.长期高盐摄入可以通过升高血压或者独立于血压升高引起左室肥厚和心脏功能失调。2.长期高盐摄入导致心肌线粒体呼吸功能失调,TRPV1和UCP3敲除加重高盐引起线粒体呼吸功能受损。辣椒素通过激活TRPV1上调Sirt3和NDUFA9蛋白的表达增加复合体Ⅰ酶的活性和线粒体含量,增加心肌线粒体ATP的产生,从而改善高盐导致的心肌线粒体功能障碍。3.UCP3敲除增加盐敏感性,UCP3通过影响心肌线粒体功能对心脏有保护作用。

【关键词】：
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R542.2
【目录】：

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