TLR3参与COPD气道重塑的发生及机制研究

发布时间：2016-12-01 13:44

  本文关键词：TLR3参与COPD气道重塑的发生及机制研究，由笔耕文化传播整理发布。

《浙江大学》 2015年

TLR3参与COPD气道重塑的发生及机制研究

蒋婧瑾  

【摘要】：慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以呼吸道中性粒细胞和巨噬细胞浸润为主的慢性气道疾病,感染、氧化应激、蛋白酶／抗蛋白酶的失衡等因素引起多种炎症介质如白介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子.-α(TNF-α)的释放,最终导致以杯状细胞和粘膜下腺增生及粘蛋白合成增多为特征的气道粘液高分泌、气道平滑肌的肥大增生、胶原合成增多、气道微血管的再生等,即气道重塑,在临床上表现为不可逆的气流受限和肺功能的进行性减退。Toll样受体3(TLR3)在呼吸道病毒感染后机体产生的防御性抗病毒免疫过程中的作用已被普遍公认,TLR3识别病毒双链核糖核酸(dsRNA)或人工合成的dsRNA后通过β干扰素TIR结构域衔接蛋白-核转录因子kappa B-干扰素调节因子3-激活子蛋白1(TRIF-NF-κB-IRF3-AP-1)通路诱导干扰素α/β(IFNα/β)的释放。研究发现聚肌苷酸胞苷酸(poly(I:C))感染人鼻上皮细胞后能通过Toll样受体-表皮生长因子受体-有丝分裂原活化蛋白激酶(TLR3-EGFR-MAPK)信号通路诱导IL-8和TNF-α的表达。研究已表明鼻病毒感染人粘膜纤毛上皮后引起支气管重塑基因的过度表达,呼吸道合胞病毒诱导人气道上皮增生,增加上皮杯状细胞数量,促进粘蛋白5AC(MUC5AC)过度分泌,鼻病毒感染人支气管上皮细胞后促进生长因子双调蛋白(amphiregulin)、血管内皮生长因子(VEGF)和激活素A(activinA)的合成增多。据此我们推测病毒感染人支气管上皮细胞后TLR3的激活可能与气道重塑有关。有研究发现TLR3与dsRNA结合导致气道上皮IL-8、VEGF的分泌增加,EGFR抑制剂AG1478能抑制IL-8、VEGF的分泌,提示EGFR可能介导了病毒感染后TLR3激活所致的病理性炎症反应。本研究使用poly(I:C)作为TLR3配体激活人支气管上皮细胞,应用蛋白质免疫印迹(Western blot)、逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)、酶联免疫吸附测定法(Elisa)技术,观察病毒感染后TLR3的激活对气道炎症反应及气道重塑的影响,研究病毒感染是否通过TLR3-EGFR-MAPK信号通路参与气道重塑,试图发现这一病理过程的关键分子事件。研究发现,poly (I:C)刺激人支气管上皮细胞诱导TLR3表达增加,继而引起EGFR磷酸化,促进MUC5AC、转化生长因子β1 (TGF-β1)、基质金属蛋白酶9 (MMP-9)、VEGF等气道重塑因子的释放。抑制Toll样受体-细胞外调节蛋白激酶/P38-有丝分裂原活化蛋白激酶(EGFR-ERK/P38 MAPK)信号通路使气道重塑因子分泌减少。这些结果提示TLR3可能通过EGFR-ERK/P38 MAPK信号通路参与了病毒诱导的人支气管上皮细胞气道重塑因子的释放。

【关键词】：
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R563.9
【目录】：

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本文编号：200719