疫苗临床试验中统计设计与安全性分析策略

发布时间：2018-07-16 18:55

【摘要】：接种预防性疫苗是预防和控制传染病爆发的重要举措。预防用疫苗的临床试验是疫苗上市前的重要阶段,科学合理的试验设计和正确全面的统计分析为预防性疫苗在人群中广泛和安全的使用提供了重要保障。在预防性疫苗临床试验的设计和实施中,除了要严格遵守《疫苗临床试验技术指导原则》以及《疫苗临床试验质量管理指导原则》1等相关的指导原则外,还有很多关键性技术问题需要进行更为深入的探讨。在疫苗的临床试验中,尤其是针剂型疫苗的临床试验中,常会发生由于运输或存贮的不当而导致试验疫苗破损的情况。因此,需要配备一定数量的备用苗来保证免疫接种的顺利完成。只有对备用苗配备方案的正确选择以及分组遮蔽方法的有效实施才能尽可能避免出现试验破盲,保证整个疫苗临床试验顺利进行。试验设计中样本含量估计的准确性,影响试验结论的可靠性。安全性分析是疫苗临床试验的重要组成部分,基于疫苗本身和受试者的特殊性,安全性应首先予以保证,常规的安全性分析并不能满足要求,深入而全面的安全性评估很有必要。在创新性疫苗临床试验的保护效果评价中,由于疫苗的临床有效性与免疫学指标没有得到确证,只能通过临床终点来评价其有效性。对于此类疫苗,需要探索性的研究受试人群的应答机制,提供确定免疫应答的机制,所以在临床保护效力研究中探索性进行免疫原性指标与保护效力关系的分析十分必要。本课题在对药物和疫苗临床试验的试验设计和统计分析进行回顾的基础上,结合ev71疫苗的iii期临床试验,对预防性疫苗临床试验的试验设计和统计分析进行探讨。本研究的主要工作和结果如下:1.提出疫苗临床试验中盲态下获取备用苗的间接遮蔽法和在线实时分配法。与传统的直接遮蔽法比较发现,在线实时遮蔽法可以即时产生备用苗的随机编号,实现备用苗的充分共享和及时补充,使备用苗的配备更灵活、经济和高效。2.对以评价保护效力、免疫原性和批间一致性为主要终点的疫苗临床试验的样本含量进行估计。以保护效果为终点的临床试验为例,实施在信息量达到75%进行一次期中分析的成组序贯分析可以在很大程度上节约样本量,并在期中分析时达到较高的检验效能。3.对单个疫苗的不良事件发生率随年龄的变化趋势、不良事件的严重程度的影响因素、不良事件发生率在仅接受一剂和成功接种两剂的安全性分析集间的比较等进行深入分析。以diploid细胞的ev71疫苗为例,通常不良事件的发生率随年龄增加而下降,但需要受试者语言描述的不良事件发生率随年龄增加反而下降。完成加强针接种的受试者,不良事件的发生率和严重程度一般都低于完成首次接种后的。4.对不同疫苗的安全性进行比较。以三家ev71疫苗的安全性比较为例,采用纳入交互作用的logistic回归模型和meta分析的方法进行分析。三家的安全性都令人满意,vero细胞的ev71疫苗相比于diploid细胞ev71疫苗,不良事件发生率更低。5.通过roc曲线对血清中和抗体与免疫保护的关系进行有效性抗体水平探索分析。以diploid细胞ev71疫苗为例,如果考虑的是疫苗对于手足口病的保护效果,那么抗体滴度选为1:16时较为合适。本课题的创新点:1.提出疫苗类临床试验中盲态下获取备用苗的间接遮蔽法和在线实时分配法,与传统的分组遮蔽方法相比,提高了遮蔽效果,降低了研究成本,尤其采用在线实时分配法后备用苗的整个替补过程都是由计算机网络控制和给出,极大地降低了破盲的风险,很好的保证了分组的隐蔽性,同时最大程度的利用了每一个备用苗,是不等量配备方案中最经济和高效的;2.提出了更为全面和深入的疫苗临床试验安全性评价分析策略,对三个不同的EV71疫苗临床试验安全性数据进行了Meta分析,并采用考虑交互作用的模型进行了比较;3.采用ROC曲线分析对以评价保护效力为主要终点的疫苗临床试验有效性抗体水平进行探索。本研究在借鉴国内外药物临床试验和疫苗临床试验相关研究的基础上,对预防性疫苗临床试验的统计学设计和统计分析策略进行探讨,为全面深入的安全性分析和有效性探索研究提供了有价值的参考。
[Abstract]:In the clinical trial of the vaccine , it is necessary to study the relationship between the immunogenicity and the efficacy of the vaccine . The risk of blindness is greatly reduced , the concealment of the packet is very good , and the maximum utilization of each stand - by vaccine is the most economical and efficient in the scheme .
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R95

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 田少雷,曹彩;临床试验研究者的资格和职责[J];中国医药导刊;2000年04期

2 田少雷,刘晓梅;药品临床试验申办者的职责[J];中国医药导刊;2000年06期

3 宫岩华;视察——药品临床试验的监督与检查[J];中国药事;2000年03期

4 颜敏,吴晔,李少丽;新药Ⅳ期临床试验浅谈[J];中国药事;2000年04期

5 解琴;首期全国药品临床试验监查员培训班在京举行[J];中国临床药理学杂志;2001年03期

6 赵家良;临床试验的原则与方法[J];中华眼科杂志;2001年01期

7 ;临床医学[J];国外科技资料目录.医药卫生;2001年11期

8 单渊东;进一步规范药品临床试验[J];中华医学杂志;2002年12期

9 吕振琪 ,李斌和 ,郭晓杰;介绍一种参与临床试验的成功模式[J];国外医学.护理学分册;2002年04期

10 孙燕;约翰·霍普金斯大学再次面对有关临床试验的批评[J];英国医学杂志(中文版);2002年02期

相关会议论文 前10条

1 毕京峰;;临床试验中“医”、“患”权益保障所面临的问题与挑战[A];中国药理学会药物临床试验专业委员会首届学术研讨会大会及专题报告资料[C];2013年

2 姚晨;;新药临床试验中Ⅱ、Ⅲ期临床试验方案的设计及衔接[A];全国新药临床试验学术研讨会报告汇编[C];2004年

3 蒋发烨;吴一龙;余细勇;杨敏;江飞舟;;药物临床试验机构对临床试验的组织管理和质量控制[A];2008第十一次全国临床药理学学术大会论文集[C];2008年

4 刘建平;;中医临床试验现状及评价方法[A];循证医学方法在中西医结合皮肤病临床研究中的应用论文集[C];2012年

5 魏艳;袁佳音;吴松泽;张淼;罗柱;冯萍;梁茂植;刘春涛;;中国临床试验潜在受试者参与意愿及动机的调查报告[A];第十三次全国临床药理学学术大会论文汇编[C];2012年

6 程晓华;刘丽忠;夏春华;熊玉卿;吕农华;;浅谈重大新药创制专项实施下的药物临床试验机构建设[A];中国药理学会药物临床试验专业委员会首届学术研讨会论文汇编[C];2013年

7 丁雪鹰;江一峰;李啸华;祝延红;姚莉莉;李晓宇;刘皋林;;基于医院HIS系统的临床试验管理系统设计与实践[A];中国药理学会药物临床试验专业委员会首届学术研讨会论文汇编[C];2013年

8 全婷;曾代文;严晓梁;;临床试验项目启动前质量管理[A];中国药理学会药物临床试验专业委员会首届学术研讨会论文汇编[C];2013年

9 刘丽忠;程晓华;吕农华;熊玉卿;李永昊;夏春华;;药物临床试验全流程信息化管理系统的开发应用[A];中国药理学会药物临床试验专业委员会首届学术研讨会论文汇编[C];2013年

10 雷敏;赵其宪;王文杰;;浅谈临床试验室人力资源管理[A];第三届全国临床检验实验室管理学术会议论文汇编[C];2005年

相关重要报纸文章 前10条

1 肖玮;百亿药品临床试验费黑幕追查[N];北京商报;2007年

2 肖玮;百亿药品临床试验费无人监管成盲点[N];中国高新技术产业导报;2007年

3 邵建国;走,到亚洲做临床试验去[N];医药经济报;2007年

4 记者 李阳;世递国际中国临床试验供应链中心揭幕[N];现代物流报;2008年

5 张旭邋实习生 孙孟;中国临床试验产业蓄势待发[N];中国医药报;2008年

6 北京大学临床药理研究所 单爱莲;合同研究组织为临床试验提供专业化服务[N];中国医药报;2010年

7 赖强;临床试验东移渐密[N];医药经济报;2008年

8 本报记者 张旭;受试临床试验：是奉献者不是小白鼠[N];中国医药报;2012年

9 浙江工业大学法学院讲师 法学博士 杜仪方;应健全食品人体临床试验制度[N];东方早报;2012年

10 许俊才 上海医药临床研究中心副主任 上海杰医药创始人;临床试验的科学基础[N];医药经济报;2013年

相关博士学位论文 前10条

1 孔雨佳;疫苗临床试验中统计设计与安全性分析策略[D];第四军医大学;2015年

2 王瑛;中药新药临床试验质量控制与保证[D];成都中医药大学;2002年

3 薛禾生;小规模临床试验中重复观测资料的疗效判定统计方法[D];第四军医大学;1989年

4 金欢;肿瘤临床试验中三个实际问题的统计方法研究[D];复旦大学;2011年

5 陆健;临床试验电子化数据管理与统计分析系统的开发及应用[D];第二军医大学;2012年

6 郭静;临床试验中的期中分析方法及相关问题研究[D];第四军医大学;2002年

7 于莉莉;临床试验中适应性设计若干问题的探索性研究[D];第四军医大学;2007年

8 王晓敏;随机临床试验的伦理问题研究[D];中南大学;2013年

9 刘云涛;中医药临床试验中非劣效性评价方法的比较研究[D];广州中医药大学;2011年

10 毛勇;应用多层模型分析外周动脉病危险因素及Ⅳ期临床试验药物安全性和有效性[D];复旦大学;2012年

相关硕士学位论文 前10条

1 王云慧;DataLabs系统中电子化逻辑核查规范设计的优化[D];复旦大学;2014年

2 陆麒;我国临床试验责任险的现状与需求分析[D];复旦大学;2013年

3 高菡;基于CDASH标准对临床试验病例报告表设计的评价[D];复旦大学;2014年

4 刘超;中国临床监查员履职与障碍因素分析[D];浙江工业大学;2013年

5 付晓娟;中美药品临床试验受试者权益保障措施的对比研究[D];重庆医科大学;2008年

6 葛晶晶;美国FDA《临床研究监督—基于风险进行临床监查的策略指南》草案研究[D];黑龙江中医药大学;2012年

7 侯守璐;临床试验项目管理系统的开发与应用[D];沈阳工业大学;2014年

8 王超群;临床试验保险的现状与对策[D];暨南大学;2014年

9 严康;临床试验中影响受试者招募的因素分析[D];南京中医药大学;2015年

10 姚宁;杀微生物剂临床试验参加意愿影响因素研究[D];重庆医科大学;2011年

，

本文编号：2127325