脑卒中家族史、饮茶与缺血性脑卒中发病风险的前瞻性队列研究

发布时间：2018-07-24 09:09

【摘要】：脑卒中是一类脑血液循环障碍性疾病,其致残率及病死率均较高,对人类健康和生命造成了极大的威胁。我国是脑卒中发病率最高的国家之一,脑卒中也位于我国居民死因顺位的首位。脑卒中主要包括缺血性和出血性两大类,缺血性脑卒中是我国的主要类型。明确我国人群缺血性脑卒中发病风险的影响因素,进行有效的预防,可以降低我国脑卒中的发病和死亡风险,具有重大的公共卫生学意义。国内外关于缺血性脑卒中影响因素的研究众多,目前已经明确多种因素可以影响缺血性脑卒中的发病风险,包括:脑卒中家族史、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、心脏病等。然而,许多针对同种因素的研究结果却并不完全一致,导致相同主题的研究结论不一致的原因可能有很多,包括采用不同的研究设计:部分研究采用了更易于实施的病例对照研究设计和横断面研究设计,但这些研究设计验证因果关系的能力往往弱于前瞻性队列研究。此外,即使采用了队列研究设计,许多研究所招募的对象样本数量往往较小(仅几百例至数千例),并不能完全满足统计学检验效能的标准。为了克服上述研究设计的种种缺陷,流行病学家越来越强调"超大型人群队列"的重要性。超大型人群队列具有更佳的研究效能、更高的可重复性和可信度等优点,弥补病例对照研究验证因果关系能力上的不足,同时也能够解决小规模队列研究在罕见疾病研究中难以获得病例或足够病例的问题。中国慢性病前瞻性研究项目(China Kadoorie Biobank,简称CKB项目),于2004年初正式启动。该项目旨在解析危害中国人群健康的各种重大慢性非传染性疾病的流行趋势和影响因素等,为制定更为有效的针对性预防控制方案,开发更合理的诊疗手段提供有力的证据。CKB研究项目涉及中国10个城市,是目前中国人群开展最早的样本量达50余万人的超大型队列研究。基于CKB项目,已陆续开展了多种研究因素与多种慢性非传染性疾病(包括缺血性脑卒中)的关联研究,部分研究结果引起了国内外众多学者甚至普通人群的高度关注。例如,在中国人群中,通过有效的健康教育等措施提倡每日摄入适量新鲜水果、进行适量运动、积极控制体重和血糖水平等,则每年可以避免大量缺血性脑卒中病例的发生。然而,中国人群缺血性脑卒中的病因或全部影响因素尚未完全阐明,研究者们需要继续充分利用CKB项目所提供的宝贵资源,深入解析中国人群缺血性脑卒中的其他影响因素。脑卒中家族史是一种传统的公认的脑卒中(包括缺血性脑卒中)危险因素,但相关队列研究结果主要来自于欧美和日本人群,由于脑卒中的发病风险存在明显的种族差异,因此欧美和日本人群的队列研究结果(包括关联强度等)可能无法完全适用于中国人群的情况。此外,中国人群中,尚缺乏家族史与不同类型脑卒中(缺血性和出血性脑卒中)发病风险的前瞻性队列研究,缺乏对不同类型脑卒中家族史(父亲、母亲及同胞有脑卒中史)相关的缺血性脑卒中发病风险进行单独分析及相互比较,缺乏对脑卒中家族史和其他缺血性脑卒中影响因素间交互作用的系统分析等。饮茶是一种可能影响脑卒中(包括缺血性脑卒中)发病风险的因素。已发表的相关队列研究较为有限,且研究主要针对欧洲和日本人群,由于不同国家的茶叶来源地、主要饮茶种类、茶叶生产工艺、人们的饮茶习惯等均存在较大的差异,因此欧洲和日本人群中开展的队列研究结论并不能充分代表中国人群的实际情况。此外,迄今为止,尚缺乏在中国人群中开展队列研究系统解析饮茶与缺血性脑卒中发病风险的关系。因此,本课题基于中国超大型队列研究设计,在第一部分研究中,详细探讨脑卒中家族史(本研究中,有脑卒中家族史仅指研究对象的一级亲属,即父亲、母亲或同胞有脑卒中病史)与缺血性脑卒中发病风险的关系;在第二部分研究中,探究饮茶与缺血性脑卒中发病风险的关联。第一部分:脑卒中家族史与缺血性脑卒中发病风险的关联研究尽早发现缺血性脑卒中的高危人群,开展有效的预防措施,可以降低人群缺血性脑卒中的发病和死亡风险。而获取个体脑卒中家族史信息则是发现缺血性脑卒中潜在高危人群的最简单的方式之一。国内外关于"脑卒中家族史与脑卒中发病风险"的关联研究较多,但是队列研究的数量却较为有限。而其中,仅有数项队列研究单独分析了脑卒中家族史对缺血性脑卒中发病风险的影响,这些研究主要来源于欧美和日本人群,且研究结论并不完全一致。例如,在8 037例日本人群中开展的队列研究发现,与无家族史者相比,有脑卒中家族史者发生缺血性脑卒中的 RR(Relative Risk,相对危险度)和 95%CI(Confidence Interval,可信区间)为0.90(0.59-1.37);2010年一项弗明汉前瞻性队列研究发现有脑卒中家族史者发生缺血性脑卒中的RR(95%CI)为3.09(1.88-5.08);另外两项涉及更大样本量的队列研究(分别来自于芬兰和美国)中,脑卒中家族史相关的缺血性脑卒中 RR(95%CI)分别为 1.62(1.12-2.36)和 1.11(0.85-1.43)。目前为止,尚缺乏在中国人群中进行类似队列研究单独解析脑卒家族中对缺血性脑卒中发病风险的影响。因此,本研究基于中国慢性病前瞻性研究项目,系统探索中国人群脑卒中家族史与缺血性脑卒中发病风险的关联。经过四年的基线调查,共515 681例调查对象参与了 CKB项目基线信息的收集。经数据质量控制,共512 891例研究对象被纳入后续分析。在512 891例研究对象中,剔除有脑卒中史者、有冠心病史者、有肿瘤病史者、数据错误者、脑卒中家族史信息缺失者以及随访过程中新发的非缺血性脑卒中患者(包括出血性脑卒中和未能明确分类的脑卒中患者)后,最终纳入本研究的对象共467 982例。研究的随访开始时间为个体完成基线调查的日期,随访的结局事件为缺血性脑卒中发病或死亡,随访的终止时间为2013年12月31日。以年龄作为时间尺度,通过Cox比例风险回归模型分析脑卒中家族史与缺血性脑卒中发病风险之间的关联,计算HR(HazardRatio,风险比)及其95%CI。采用两种调整模型(Model 1和Model 2),Model 1调整年龄和性别;Model 2调整年龄、性别、项目地区、受教育程度、婚姻状态、家庭年收入水平、饮酒、吸烟、体力活动水平、体质指数、高血压史、糖尿病史以及同胞数量。利用似然比检验进行交互作用分析,即评价不同因素对脑卒中家族史与缺血性脑卒中发病风险关联是否存在效应修饰作用。为了检验研究结果的稳定性,本研究进行了敏感性分析。截止2013年12月31日,随访总人年数达3 314 798人年,中位随访时间为7.2年,共20 528例研究对象在随访期间内发生缺血性脑卒中。与无脑卒中家族史者相比,有脑卒中家族史的研究对象发生缺血性脑卒中的风险更高(年龄,性别调整的HR为1.59,95%CI=1.54-1.64;多因素调整的HR为1.39,95%CI=1.34-1.43)。与无脑卒中家族史者相比,有1个、2个、3个及以上家庭成员患脑卒中的研究对象的年龄,性别调整HR(95%CI)依次为1.48(1.43-1.54)、2.11(1.97-2.26)和 2.69(2.31-3.13),并且呈明显的剂量效应关系(Ptrend0.001)。经多因素调整后,这种随着个体家庭成员患脑卒中人数的增加,其缺血性脑卒中发病风险亦增加的趋势仍然存在(Ptrend0.001)。经多因素调整,同胞有脑卒中史者相关缺血性脑卒中发病风险HR(95%CI)为1.41(1.33-1.49),而父母有脑卒中史者相关缺血性脑卒中发病风险为1.38(1.33-1.43),差异无统计学意义(Pheterogeneity=0.532);母亲有脑卒中史者和父亲有脑卒中史者的缺血性脑卒中发病风险相近,分别为1.38(1.33-1.44)和1.36(1.31-1.42),且差异无统计学意义(Pheterogeneity=0.613)。分层分析结果提示,吸烟者或低体力活动者中,脑卒中家族史与缺血性脑卒中发病风险的关联更强。本研究证实在中国人群中,脑卒中家族史可以显著增加缺血性脑卒中的发病风险。研究对象家庭成员中有脑卒中病史者越多,其发生缺血性脑卒中的风险也越高。不同类型脑卒中家族史相关缺血性脑卒中发病风险并无差异。在中国人群中,特别是有脑卒中家族史者中,采用更健康的生活方式可能对缺血性脑卒中的发生有一定的预防作用。本研究结果将为中国人群缺血性脑卒中预防策略和措施的改善或调整提供重要的理论依据。第二部分:饮茶与缺血性脑卒中发病风险的关联研究茶是世界各地人民普遍喜爱的饮料之一。按照发酵的程度,主要将茶叶分为三大类:绿茶(不发酵茶)、乌龙茶(部分发酵茶)和红茶(发酵茶)。中国是世界饮茶大国,近些年国内饮茶人数逐年增加,且茶叶年消耗量不断攀升。国内外茶叶饮用人数众多,因此,如果能够明确饮茶对人体健康或疾病的影响,则可能影响全球(包括中国)公共卫生预防的策略和措施。近二十年来,饮茶与脑卒中(包括缺血性脑卒中)发病风险的关联研究备受关注。然而,目前饮茶与缺血性脑卒中发病风险的队列研究尚比较有限,已有的队列研究主要集中在欧洲和日本人群,虽然这些研究的结论均提示饮茶与缺血性脑卒中发病风险降低有关,但由于不同国家的茶叶来源地、主要饮茶种类、茶叶生产工艺、人们的饮茶习惯等均存在较大的差异,因此,欧洲和日本人群中开展的相关队列研究的结论并不能充分代表中国人群的实际情况。此外,迄今为止,尚缺乏在中国人群中开展队列研究系统解析饮茶与缺血性脑卒中发病风险的关系。本研究基于中国慢性病前瞻性研究项目,详细探讨了中国人群饮茶与缺血性脑卒中发病风险的关联。在完成CKB项目基线调查的所有对象中,满足数据质量控制标准的研究对象共512 891人。基于512 891例研究对象,剔除其中有脑卒中史者、有冠心病史者、有肿瘤病史者以及数据错误者后,共487 377例研究对象被纳入后续分析。对487 377例研究对象中家族史信息缺失者进行填补(以中位数0进行填补)后,剔除随访过程中新发的非缺血性脑卒中患者(包括出血性脑卒中和未能明确分类的脑卒中患者),最终纳入本研究的对象共481 181例。研究的随访开始时间为个体完成基线调查的日期,随访的结局事件为缺血性脑卒中发病或死亡,随访的终止时间为2013年12月31日。以新产生的饮茶频率指标(包括不饮茶、偶尔饮茶、经常饮茶)作为本研究主要的饮茶分析变量。经Schoenfeld残差图法检验,本研究数据基本符合Cox比例风险模型的假设。因此,使用Cox比例风险回归模型分析饮茶与缺血性脑卒中发病风险的关联,以年龄为时间尺度,并按照年龄分组(以5岁一个年龄组)和研究地区(十个地区)分层,计算HR及其95%CI。本研究采用两种调整模型(Model 1和Model 2),Model 1调整年龄和性别;Model2的调整变量略不同于第一部分的研究,调整因素包括:年龄、性别、受教育程度、家庭年收入水平、婚姻状态、吸烟、饮酒、体质指数、体力活动水平、高血压、糖尿病、食用肉类情况、食用新鲜蔬菜情况、食用新鲜水果情况及脑卒中家族史情况。利用似然比检验分析饮茶与其他影响因素间的交互作用。为了检验研究结果的稳定性,本研究进行了敏感性分析。所有研究对象中,经常饮茶者共161 546例,经年龄等因素调整后占研究对象总数的31.96%。根据饮茶者的饮茶种类分析发现,经常饮用绿茶者的比例最高,占所有经常饮茶者总数的85.43%。与女性(年龄和地区因素调整后,女性人口中经常饮茶者的比例为21.21%)相比,男性人群中经常饮茶者的比例更高,为51.35%。截止2013年12月31日,所有研究对象(481 181人)的总随访人年数达3 405 091人年,中位随访时间为7.2年,共21 427例研究对象在随访期间内发生缺血性脑卒中。经年龄和性别因素调整后,与不饮茶者相比,偶尔饮茶和经常饮茶者的缺血性脑卒中发病风险均有降低趋势。经多因素调整后,与不饮茶者相比,偶尔饮茶和经常饮茶者的缺血性脑卒中发病风险均降低[HR(95%CI)分别为 0.94(0.91-0.98)和 0.94(0.90-0.98)],且趋势性检验提示有统计学意义(Ptrend0.001)。为了验证上述饮茶与缺血性脑卒中发病风险关联研究结果的可靠性,本研究利用饮茶其他评价指标对"饮茶与缺血性脑卒中发病风险的关联"进行了分析和验证。经多因素调整后,与不饮茶者相比,随着经常饮茶者饮茶频率或饮茶量(平均每天饮茶杯数或克数、饮茶杯年数和饮茶克年数)的增加,其发生缺血性脑卒中的风险逐渐下降,呈现明显的剂量反应关系(趋势性检验均显示Ptrend0.05)。与饮用其他茶类者相比,饮茶对缺血性脑卒中的保护作用及剂量效应关系在经常饮用绿茶者中更为明显。男性人群中,经多因素调整后,与不饮茶者相比,偶尔饮茶和经常饮茶者的缺血性脑卒中发病风险均降低[HR(95%CI)分别为 0.92(0.87-0.97)和 0.91(0.86-0.96)],且经趋势性检验有统计学意义(Ptrend0.001);女性人群中,偶尔饮茶和经常饮茶者的缺血性脑卒中发病风险亦呈现下降趋势[HR(95%CI)分别为0.95(0.90-0.99)和0.98(0.92-1.04)]。异质性检验结果提示不同性别人群中,与不饮茶者相比,经常饮茶者发生缺血性脑卒中风险的差异存在统计学意义(Pheterogeneity=0.032),此外,进一步交互作用分析也提示有统计学意义(Pinteraction=0.003)。本研究结果显示,饮茶能够降低中国人群缺血性脑卒中的发病风险,且呈现剂量效应关系。饮茶对缺血性脑卒中发病风险的保护效应及剂量反应关系在男性人群和经常饮用绿茶者中更为明显。研究结果提示,饮茶是一种值得提倡的有助于中国人群缺血性脑卒中预防的生活方式或行为。本研究结论为中国人群缺血性脑卒中的预防工作提供了新的科学信息。今后的研究中,我们仍然需要开展随机对照试验进一步验证饮茶与缺血性脑卒中风险之间的因果关系。
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【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R743.3

【参考文献】