【摘要】：目的:1.探讨抗支糖浆对咳嗽变异性哮喘气道重塑的干预作用。2.探讨抗支糖浆干预咳嗽变异性哮喘气道重塑的机制。方法:将75只豚鼠随机分为空白对照组、模型组、抗支糖浆组、地塞米松组、CAPE(咖啡酸苯乙酯)组,每组15只。除空白组外,其余各组于实验第1天采用4%卵蛋白加2%氢氧化铝佐剂腹腔注射致敏,实验第16天开始以1%的卵蛋白进行雾化激发,隔日1次,共21次,建立咳嗽变异性哮喘气道重塑豚鼠模型。各给药组于实验第15天开始给药,连续给药42天。末次干预24h后取材,采集豚鼠血清、肺泡灌洗液(BALF)、气管和肺组织。采用苏木精-伊红染色(HE)、马松三色染色(MASSON)观察豚鼠肺组织炎症、黏液分泌及胶原沉积等情况。ELISA技术检测豚鼠气管羟脯胺酸含量、血清中MMP-9、TIMP-1水平及BALF中TGF-β1的水平。免疫组织化学技术检测豚鼠肺组织中TGF-β1的表达。Western Blot技术检测肺组织中NF-κB和IκB的蛋白表达水平,Real-time PCR技术检测肺组织中NF-κB和IκB的基因表达水平。结果:1.抗支糖浆对豚鼠咳嗽次数的影响:与空白组比较,模型组咳嗽次数明显增多(p0.01);与模型组比较,抗支糖浆组、地塞米松组及CAPE组豚鼠的咳嗽次数明显减少(p0.01),抗支糖浆组、地塞米松组、CAPE组三组之间比较无显著性差异(p0.05)。2.抗支糖浆对豚鼠肺泡灌洗液中细胞的分类及计数的影响:与空白组比较,模型组BALF中白细胞总数显著增多(p0.01),EOS绝对计数明显增多(p0.01);MAC比例减少,但绝对计数增多(p0.05);BALF中EOS、LYM的比例均明显增高(p0.05),其中尤以EOS比例增高最为明显(p0.01)。抗支糖浆组、地塞米松组、CAPE组BALF中白细胞总数、EOS绝对计数及EOS分类比例较模型组均有明显降低(p0.01),三组之间比较无显著性差异(p0.05)。3.肺组织HE染色镜下观察结果:模型组可见支气管、血管周围结缔组织结构紊乱;气管腔内有大量炎性细胞浸润,以嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞为多见;管壁增厚、管腔狭窄,可见黏液栓形成,肺泡壁增厚,气道粘膜水肿,皱襞增多。抗支糖浆组、地塞米松组、CAPE组与模型组比较,上述病理明显改善。4.抗支糖浆对豚鼠肺组织气道形态学的影响:与空白组比较,模型组Wam/Pbm、Wai/Pbm均明显增大,差异均具有统计学意义(p0.01);与模型组比较,抗支糖浆组、地塞米松组、CAPE组Wam/Pbm、Wai/Pbm均明显减小,差异具有统计学意义(p0.01);三组之间Wam/Pbm、Wai/Pbm比值比较,差异无统计学意义(p0.05)。5.Masson染色镜下观察结果:空白组胶原纤维极薄一层环绕气管,模型组气道上皮下胶原沉积明显增加,形成一较厚致密层,与空白组比较,模型组胶原沉积显著增加,差异具有统计学意义(p0.01);抗支糖浆组、地塞米松组、CAPE组气管周围胶原沉积较模型组明显减少,差异具有统计学意义(p0.01);三组之间比较,差异无统计学意义(p0.05)。6.抗支糖浆对豚鼠气管羟脯氨酸含量的影响:与空白组比较,模型组气管羟脯氨酸含量明显增加,差异具有统计学意义(p0.01);与模型组比较,抗支糖浆组、地塞米松组、CAPE组羟脯氨酸含量明显减少,差异具有统计学意义(p0.01);三组之间比较,差异无统计学意义(p0.05)。7.抗支糖浆对豚鼠血清中MMP-9、TIMP-1含量及MMP-9/TIMP-1的影响:与空白组比较,模型组血清中MMP-9、TIMP-1的含量及MMP-9/TIMP-1的比值明显升高,差异具有统计学意义(p0.01);与模型组相比,抗支糖浆组、地塞米松组、CAPE组血清中MMP-9、TIMP-1的含量明显降低,差异具有统计学意义(p0.01);与模型组相比,地塞米松组MMP-9/TIMP-1比值明显降低,二者具有极显著性差异(p0.01),抗支糖浆组、CAPE组MMP-9/TIMP-1的比值明显降低,差异具有统计学意义(p0.05);三组之间比较,血清中MMP-9、TIMP-1的含量及MMP-9/TIMP-1的比值无显著性差异(p0.05)。8.抗支糖浆对豚鼠体内TGF-β1的影响:8.1抗支糖浆对豚鼠BALF中TGF-β1含量的影响:与空白组比较,模型组BALF中TGF-β1的含量明显升高(p0.05);与模型组比较,抗支糖浆组、地塞米松组、CAPE组BALF中TGF-β1的含量明显降低(p0.05);三组之间比较,差异无统计学意义(p0.05)。8.2抗支糖浆对豚鼠肺组织中TGF-β1表达的影响:TGF-β1阳染表达,主要见于气管及支气管气道上皮细胞、粘膜下、气管和血管的平滑肌层,着色呈棕黄或深黄色。与空白组比较,模型组TGF-β1表达明显增加,差异具有统计学意义(p0.01);与模型组比较,抗支糖浆组、地塞米松组、CAPE组TGF-β1表达明显减少,差异具有统计学意义(p0.01);三组之间比较,差异无统计学意义(p0.05)。9.抗支糖浆对豚鼠肺组织中NF-κB、IκB的影响9.1抗支糖浆对豚鼠肺组织中NF-κB蛋白表达的影响:与空白组比较,模型组肺组织中NF-κB蛋白表达明显增多,差异具有统计学意义(p0.01);与模型组比较,抗支糖浆组、地塞米松组、CAPE组NF-κB蛋白表达明显减少,差异具有统计学意义(p0.01);三组之间比较,差异无统计学意义(p0.05)。9.2抗支糖浆对豚鼠肺组织中IκB蛋白表达的影响:与空白组比较,模型组肺组织中IκB蛋白表达明显减少,差异具有统计学意义(p0.01);与模型组比较,抗支糖浆组、地塞米松组、CAPE组IκB蛋白表达明显增加,差异具有统计学意义(p0.01);三组之间比较,差异无统计学意义(p0.05)。9.3抗支糖浆对豚鼠肺组织中NF-κBmRNA表达的影响:与空白组比较,模型组肺组织中NF-κBmRNA表达明显增多,差异具有统计学意义(p0.01);与模型组比较,抗支糖浆组、地塞米松组、CAPE组NF-κBmRNA表达明显减少,差异具有统计学意义(p0.01);三组之间比较,差异无统计学意义(p0.05)。9.4抗支糖浆对豚鼠肺组织中IκBmRNA表达的影响:与空白组比较,模型组肺组织中IκBmRNA表达明显减少,差异具有统计学意义(p0.01);与模型组比较,抗支糖浆组、地塞米松组、CAPE组IκB的mRNA表达明显增加,差异具有统计学意义(p0.01);三组之间比较,差异无统计学意义(p0.05)。结论:1.抗支糖浆能够抑制咳嗽变异性哮喘气道重塑。2.抗支糖浆可以通过下调豚鼠体内MMP-9的水平,调节MMP-9/TIMP-1的平衡,减少细胞外基质沉积,从而抑制咳嗽变异性哮喘气道重塑。3.抗支糖浆可以通过下调豚鼠体内TGF-β1的水平,减少细胞外基质沉积,从而抑制咳嗽变异性哮喘气道重塑。4.抗支糖浆可以通过上调豚鼠肺组织IκB的水平,下调NF-κB的水平,抑制NF-κB信号通路,从而抑制咳嗽变异性哮喘气道重塑。5.抗支糖浆可能通过抑制NF-κB信号通路,下调其下游因子MMP-9、TGF-β1的水平,减少细胞外基质的沉积,从而抑制咳嗽变异性哮喘气道重塑。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：黑龙江中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R285.5
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2281728
