催产素系统在抑郁症中的改变：与雄激素的关联

发布时间：2018-11-15 12:06

【摘要】：背景:下丘脑室旁核(paraventricular nucleus,PVN)合成的催产素(oxytocin,OXT)兼具内分泌激素和神经递质/调质功能。OXT被推测在亲社会行为、抗应激反应等中枢调节中起重要作用,但是具体作用机制未明。抑郁症患者外周血浆OXT水平变化方向的报道也存在矛盾。此外,在许多神经精神疾病(包括抑郁症)中,研究者观察到睾酮与OXT呈相反变化趋势,而原因未明。OXT的效应通过催产素受体(oxytocin receptor,OXTR)而实现。迄今为止,OXT和OXTR是否及如何参与抑郁症发病,雄激素能否直接调控OXT基因表达等科学问题仍未阐明。为了揭示OXT在抑郁症患者脑内发生的改变以及睾酮对OXT的可能调控机制,为深入研究OXT参与抑郁症发病的作用机制以及性甾体对该过程的调控提供依据,我们在抑郁症患者下丘脑PVN中检测OXT的表达,同时检测OXT表达神经元是否表达雄激素受体(androgen receptor,AR);继而我们鉴定了人OXT基因启动子区域的雄激素反应单元(androgen response element,ARE),检测雄激素调控人OXT基因表达的分子机制;我们还检测了抑郁症患者死亡后脑脊液内睾酮水平变化以及抑郁症患者前扣带回(anteriior cortex,ACC)和背外侧前额叶(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)内 OXTR mRNA 和 ARmRNA 表达水平改变。ACC和DLPFC不仅是OXT的重要投射脑区,也是参与情绪调控和抑郁症发病的重要前额叶脑区。方法:(1)采用免疫细胞化学和图像分析技术,研究抑郁症患者下丘脑PVN内OXT表达水平的变化;采用免疫细胞化学双标技术,研究人体下丘脑PVN内OXT神经元和AR是否存在共表达。(2)采用免疫荧光染色技术和实时荧光定量PCR检测睾酮对人神经母细胞瘤细胞SK-N-SH内源性OXT表达的影响;通过凝胶迁移实验和免疫共沉淀反应,鉴定人OXT基因启动子区域是否存在具有结合活性的ARE;通过构建OXT启动子荧光素酶报告基因系统,检测雄激素对人OXT基因表达的调节效应。(3)通过酶联免疫吸附实验,检测死亡后抑郁症患者和对照者脑脊液中睾酮水平的差异。(4)通过实时荧光定量PCR,检测抑郁症患者ACC、DLPFC脑区内OXTR mRNA和AR mRNA表达水平的变化,并对上述实验中的相关参数进行分析。结果:(1)与对照组相比,抑郁症患者下丘脑PVN内OXT神经元表达显著增多(p = 0.027);下丘脑PVN内OXT神经元存在与AR共表达,而且AR主要分布在OXT细胞核内。(2)人神经母细胞瘤细胞SK-N-SH能内源性表达OXT和AR,采用雌激素受体拮抗剂和睾酮处理该细胞系,细胞内源性OXT的表达显著下降(p = 0.05);OXT基因启动子区域存在ARE,睾酮能通过AR与ARE结合抑制OXT基因启动子荧光素酶报告基因的表达活性(p = 0.02)。(3)与对照组相比,抑郁症患者脑脊液睾酮水平无显著改变。女性抑郁症患者(r = 0.610,p = 0.046)以及男、女性重性抑郁障碍(majordepressive disorder,MDD)患者(r = 0.550,p= 0.042)脑脊液睾酮的水平与年龄成正相关,而男性抑郁症患者以及男、女性双相障碍(bipolardisorder,BD)患者中不存在这种相关性。(4)抑郁症患者ACC和DLPFC内OXTRmRNA和ARmRNA的表达水平和对照组之间无显著差异。男性对照组ACC内(r= 0.703,p=0.034)和DLPFC内(r=0.657,p=0.02)内AR mRNA的表达水平与年龄存在显著正相关,ACC内还存在AR mRNA和OXTRmRNA表达的正相关(r=0.810,p = 0.008);而男性对照组DLPFC内这种相关性则缺失,女性对照组和男女性抑郁症患者组内AR mRNA和OXTR mRNA表达的显著相关性缺失。然而,BD患者ACC内AR mRNA和OXTR mRNA存在显著正相关(r = 0.971,p = 0.000),而其DLPFC内也观察到AR mRNA和OXTR mRNA正相关趋势(r = 0.682,p = 0.092)。最后,男性对照组DLPFC内OXTR mRNA(p = 0.007)和AR mRNA(p = 0.032)的表达水平显著低于女性,但是,由于女性组样本量较小(男性=9,女性=3),该结果还需扩大样本量而获得确认。结论:抑郁症患者下丘脑PVN内的OXT表达显著上升。雄激素能通过AR与人OXT基因启动子上ARE结合而直接抑制OXT基因表达。脑脊液内睾酮与外周睾酮水平是相对独立的两个系统,脑脊液睾酮水平与各个脑区内睾酮水平可能也存在差异。OXT系统的活性及其和雄激素参与抑郁症的发病机制存在着性别、脑区、抑郁症亚型等方面的差异,值得在今后的研究中加以注意并阐明其发生的机理。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R749.4

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本文编号：2333261