影响非小细胞肺癌手术后远期生存的相关因素分析

发布时间：2017-03-18 19:08

  本文关键词：影响非小细胞肺癌手术后远期生存的相关因素分析，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：前言：肺癌是当今世界上肿瘤相关死亡率最高的恶性肿瘤。尽管近年来诊断学水平、手术技术、辅助治疗和术后护理等都有了很大水平的提高,非小细胞肺癌(NSCLC)的死亡率仍然居高不下,是目前对人类健康及生命威胁最大的肿瘤之一。预后因子对于临床治疗方案的选择、指导个性化治疗意义重大,在影响非小细胞肺癌预后的研究中,人们发现患者的身体状态,临床症状(比如厌食,体重减轻,呼吸困难,吞咽困难等),生物学指标(如白细胞增多,淋巴细胞减少,C反应蛋白等)都是对NSCLC非常有意义的预测因子。目前,切除包含原发灶和区域淋巴结的根治性手术仍然是治疗NSCLC的标准疗法。术后行病理检验,确定肺癌病理分期是制定治疗计划,评测预后的关键。其中,准确评估肺癌患者的淋巴结状态对于选择治疗手段和判断预后至关重要。目前,应用最为广泛的淋巴结分期系统是国际抗癌联盟发布的以淋巴结区为基础的解剖学分期。近年来,以阳性淋巴结数量和阳性淋巴结比率为基础的淋巴结分期逐渐获得人们的关注。年龄对于选择治疗方案至关重要,由于衰老,老年人的器官在功能调节等方面出现衰退现象,对治疗副反应耐受性差,且常合并心肺疾病,选择合适的手术方式是老年非小细胞肺癌患者治疗的关键。肺叶切除术是当前非小细胞肺癌的标准术式,而越来越多的证据表明,包括楔形切除和肺段切除的局限性切除术对于Ⅰ期NSCLC能达到和肺叶切除同样的治疗效果,同时还可以降低心肺并发症的几率。甚至有证据表明,对于心肺功能差的患者,尤其是老年患者,局限性切除术将是一个优先的选择。在非小细胞肺癌预后因子的研究中,性别是不可回避的重要因素。有研究表明,吸烟女性肺癌发病率高于吸烟男性,在不吸烟人群中,女性的肺腺癌发病率是男性发病率的2.5倍。雌激素可能在肺癌发病的性别差异中扮演重要角色。尽管肺脏不是雌激素的主要靶器官,国内外研究表明,雌激素在正常肺组织甚至肺癌的发生发展中起到重要作用。本项研究将对影响非小细胞肺癌术后远期生存的关键因素进行初步判定,分析阳性淋巴结比率、手术方式对非小细胞肺癌患者预后的影响,探讨新型雌激素受体ERa36作为其分子分型的可行性,以期对非小细胞肺癌治疗方案的选择和预后评价上起指导作用。第一部分：阳性淋巴结比率对非小细胞肺癌术后生存的预测价值背景：准确评估非小细胞肺癌患者的淋巴结分期对于选择治疗手段和判断预后至关重要。在最新的第7版TNM分期中,非小细胞肺癌的淋巴结分期依旧沿用旧版分期,以淋巴结所在的解剖学区域为分期依据。然而,越来越多的证据证实了阳性淋巴结数量(MLN)和阳性淋巴结比率(LNR)在NSCLC患者中的预测意义。在本项回顾性研究中,我们进一步探索阳性淋巴结比率对于行根治性切除术NSCLC患者的预测作用,并与现行N分期进行比较,以期为现行N分期的修订提供依据。方法：研究共提取480例2006至2008年间在我院接受根治性切除的NSCLC患者的病历资料。收集患者的基本资料及淋巴结信息,采用COX风险回归模型中的x2值确定阳性淋巴结数量和阳性淋巴结比率的最佳节点。Kaplan-Meier法分析单因素对生存期的影响,并使用采用log-rank时序检验分析各组间的生存差异,绘制生存曲线。采用COX风险回归模型对预后因子进行多元分析。绘制ROC曲线用曲线下面积(AUC)比较不同N分期的预测能力。结果：1、根据COX回归风险模型的X2值,确定3个淋巴结为MLN,35%为LNR的最优节点,从而分别将MLN划分为0,1-3,≥4三组,将LNR划分为0%,0-35%,or≥35%三组。2、平均切除5枚淋巴结(范围1-51),在480例患者中,254(52%)例为NO期,115(24%)例N1期,111(23%)例N2期患者。Kaplan-Meier生存曲线显示,MLN和pN分期越高的患者总生存期(OS)和无病生存期(DFS)越短(p0.0001)。3、生存分析表明,LNR与OS和DFS密切相关(p0.0001)；亚组分析表明,LNR对于pN2期患者的生存没有显著意义,对于pNl期患者,LNR值越大,患者的OS和DFS越短(P0.0001)。4、 COX多元分析确定LNR分期,吸烟状态和行辅助化疗是非小细胞肺癌预后的独立危险因素。5、 ROC曲线显示,LNR分期的AUC为0.678,MLN的AUC为0.665,第7版UICC的N分期的AUC为0.672,三种淋巴结分期的预测价值没有显著性差异。结论：1、阳性淋巴结比率是行根治性切除NSCLC患者的独立预后因子,其预后作用对于pNl分期患者更有意义。2、LNR相较于现有N分期并没有预测优势,将LNR与UICC的N分期结合起来可能对NSCLC患者有更精准的预测价值。or≥35%三组。2、平均切除5枚淋巴结(范围1-51),在480例患者中,254(52%)例为NO期,115(24%)例N1期,111(23%)例N2期患者。Kaplan-Meier生存曲线显示,MLN和pN分期越高的患者总生存期(OS)和无病生存期(DFS)越短(p0.0001)。3、生存分析表明,LNR与OS和DFS密切相关(p0.0001)；亚组分析表明,LNR对于pN2期患者的生存没有显著意义,对于pNl期患者,LNR值越大,患者的OS和DFS越短(P0.0001)。4、 COX多元分析确定LNR分期,吸烟状态和行辅助化疗是非小细胞肺癌预后的独立危险因素。5、 ROC曲线显示,LNR分期的AUC为0.678,MLN的AUC为0.665,第7版UICC的N分期的AUC为0.672,三种淋巴结分期的预测价值没有显著性差异。结论：1、阳性淋巴结比率是行根治性切除NSCLC患者的独立预后因子,其预后作用对于pNl分期患者更有意义。2、LNR相较于现有N分期并没有预测优势,将LNR与UICC的N分期结合起来可能对NSCLC患者有更精准的预测价值。第二部分：肺叶切除术和局限性切除术对老年Ⅰ期非小细胞肺癌患者的预后影响背景：肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,在全球约160万肺癌患者中,大约55%的患者年龄在65岁以上,随着人口老龄化的进展,这部分人口还在迅速增加。由于衰老,老年人的器官在功能调节等方面出现衰退现象,对治疗副反应耐受性差,且常合并心肺疾病,选择合适的手术方式对老年非小细胞肺癌患者至关重要。肺叶切除术是当前非小细胞肺癌的标准术式,而越来越多的证据表明,包括楔形切除和肺段切除的局限性切除术对于Ⅰ期NSCLC能达到和肺叶切除同样的治疗效果,同时还可以降低心肺并发症的几率。对于老年人,平衡术后风险、并发症和远期疗效的关系是选择手术方式的关键。方法：回顾性研究2006到2012年于我院行手术治疗的245例非小细胞肺癌患者。纳入标准为：年龄≥65岁,根据第7版UICC的TNM分期为Ⅰ期的NSCLC,接受肺叶切除或局限性切除术(肺段切除术或楔形切除术)。采集每例患者的人口学资料和临床病理资料：人口学资料(年龄,性别),合并症(冠心病、慢性阻塞性肺疾病,糖尿病),手术资料(手术时间,术中失血量,手术方式,原发灶位置),术后并发症(肺炎,房颤,刀口感染,中风),肿瘤病理资料(组织分型,组织分期),术后住院天数和生存资料。绘制Kaplan-Meier生存曲线并比较手术方式对预后的影响。结果：1、根据手术方式,245例患者分为2组。39(15.9%)例患者接受局限性切除术(肺段切除术或楔形切除术),206(84.1%)例患者接受肺叶切除术。接受局限性切除术的患者中患慢性阻塞性肺疾病(COPD)的比例更高(17.9% v.7.7%,p=0.046)。肺叶切除组的1秒用力呼气量(%FEV1)为87.86而亚肺叶切除的%FEV1为79.27(p=0.034)。2、行肺叶切除术的手术时间平均为123.6分钟,远比局限性切除术的手术时间长(101.8分钟,p=0.001)；另外,肺叶切除术的平均术中失血量约为局限性切除术的2倍(121.07ml vs.68.08ml, p=0,000)。肺叶切除术的淋巴结清扫范围更大(13.3v.2.9个,p=0.000)。2组术后并发症的发生率差异没有统计学意义。然而,肺叶切除术患者比局限性切除术患者有更长的胸导管引流时间(6.37天vs.4.41天,p=0.001)和术后住院时间(11.79天vs.9.67天,p=0.030)。3、肺叶切除术患者的1,3,和5年生存率分别是91.0%,79.3%,和66.4%,局限性切除术的1,3,和5年生存率分别是86.7%,76.5%,和57.3%,2组间总生存率差异没有统计学意义(p=0.494)。2组间无病生存期差异也无统计学意义(p=0.336)。亚组分析显示,当肿瘤直径大于2cm,肺叶切除术患者的无病生存期优于局限性切除术患者(p=0.010)；%FEV1大于80%时,肺叶切除术患者的总生存期优于局限性切除术患者(p=0.024),而当肿瘤直径小于2cm或%FEV1小于80%时,2组间生率差异无统计学意义。结论：对于老年心肺功能较差或肿瘤原发灶小于2m的非小细胞肺癌患者,肺叶切术和局限性切除术远期生存率差异无统计学意义。考虑到手术创伤小、术后住院间短的优势,局限性切除术可能是这部分老年患者的首要选择。除术患者(p=0.024),而当肿瘤直径小于2cm或%FEV1小于80%时,2组间生率差异无统计学意义。结论：对于老年心肺功能较差或肿瘤原发灶小于2m的非小细胞肺癌患者,肺叶切术和局限性切除术远期生存率差异无统计学意义。考虑到手术创伤小、术后住院间短的优势,局限性切除术可能是这部分老年患者的首要选择。第三部分：雌激素受体ERa36在非小细胞肺癌中的表达及预后价值背景：一直以来,肺癌被认为是一种男性专属肿瘤,但在过去的几十年里,男性肺癌的发病率有所下降,但女性肺癌发病率却呈现出缓慢的逐年上升趋势。研究表明,吸烟女性肺癌发病率高于吸烟男性,在不吸烟人群中,女性的肺腺癌发病率是男性发病率的2.5倍。雌激素可能在肺癌发病的性别差异中扮演重要角色。大量的流行病学研究表明,在接受雌激素替代治疗的女性人群中,其肺癌尤其是肺腺癌的发病率较未接受治疗的女性更高。近来,研究者发现了一种新型雌激素受体亚型ERa36,这种受体在众多恶性肿瘤发生、发展中起促进作用。在本研究中,我们将检测ERa36在126例非小细胞肺癌患者中的表达,并探索其作为分子分型对非小细胞肺癌的预测价值。方法：回顾性分析2008年于我院行根治性手术的的126例非小细胞肺癌患者的临床病历,收集患者性别、年龄、吸烟史、家族史、病理类型、病理分期、淋巴结状态等临床和病理资料。运用免疫组织化学方法检测并比较126例非小细胞肺癌原发病灶中ERa36和ERa66的表达,Kaplan-Meier曲线和COX风险回归模型用来分析ERa36和生存率的关系。结果：1、ERa36表达于细胞浆与细胞膜上,ERa66表达于胞浆和胞核内,以胞浆表达为主。2、在126例非小细胞肺癌标本中,ERa36的阳性率远高于ERa66。ERa36的表达与组织学类型密切相关((腺癌：53/70,鳞癌：16/56,p0.000),在肺腺癌中,ERα36表达与淋巴结转移成正相关(p=0.014)。3、在肺腺癌中,ERa36的表达与总生存期(OS)和无病生存期(DFS)密切相关,Cox回归分析显示ERa36是OS(P=0.018,HR:3.142,95% CI:1.215-8.128)与DFS(P=0.024,HR:2.720,95%CI:1.141-6.486)的独立预后因素。4、多因素分析表明,性别、吸烟史,阳性淋巴结比率,T分期和ERa36是OS的独立预后因子；阳性淋巴结比率、T分期和ERa36是DFS的独立预后因子。结论：本研究显示ERa36表达与非小细胞肺癌密切相关,在肺腺癌中,ERa36表达水平与淋巴结转移和预后密切相关,同时,COX回归显示ERa36是非小细胞肺癌总生存期和无病生存期的独立预后因子。这将为非小细胞肺癌的分子分型和靶向治疗提供依据。
【关键词】：阳性淋巴结数量 阳性淋巴结比率 预后 非小细胞肺癌 肺叶切除术 肺段切除术 楔形切除术 老龄 非小细胞肺癌 ERa36 ERa66 非小细胞肺癌 预后
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R734.2
【目录】：

• 中文摘要8-14
• 英文摘要14-22
• 符号说明22-24
• 前言24-28
• 参考文献26-28
• 第一部分：阳性淋巴结比率对非小细胞肺癌术后生存的预测价值28-43
• 背景28-29
• 资料和方法29-31
• 结果31-32
• 讨论32-35
• 附表35-37
• 附图37-40
• 参考文献40-43
• 第二部分：肺叶切除术和局限性切除术对老年Ⅰ期非小细胞肺癌患者的预后影响43-56
• 背景43-44
• 资料和方法44-45
• 结果45-47
• 讨论47-49
• 附表49-51
• 附图51-53
• 参考文献53-56
• 第三部分：雌激素受体ERa36在非小细胞肺癌中的表达及预后价值56-75
• 背景56-57
• 资料和方法57-60
• 结果60-61
• 讨论61-65
• 附表65-68
• 附图68-71
• 参考文献71-75
• 文献综述：肺癌的淋巴结分期及LNR在非小细胞肺癌中的研究现状75-109
• (一) 肺癌的淋巴结分期及存在的问题75-82
• (二) LNR在非小细胞肺癌中的研究现状和预后价值82-90
• 附表90-98
• 附图98-103
• 参考文献103-109
• 致谢109-110
• 攻读学位期间发表的学术论文目录110-111
• 学位论文评阅及答辩情况111-112
• 外文论文Ⅰ112-126
• 外文论文Ⅱ126-141
• 外文论文Ⅲ141-158

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