设计合成具有生物活性的小分子作为药学研究的新工具

发布时间：2020-07-15 16:58

【摘要】：本论文主要论述了三个部分：1)金属镉离子探针的开发和应用；2)人血清白蛋白探针设计与研究；3)含2H吡唑类衍生物作为新型非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂的合成及生物活性研究。镉作为最毒的金属之一,被广泛的应用于工业和农业。镉可以被土壤、植物以及微生物富集并引起环境污染以及一些健康问题。过度接触镉会导致细胞状态失衡,引起多种疾病,例如癌症以及神经退行性疾病。因此,一种快速、简便的检测镉离子的探针被迫切的需求。我们基于喹啉荧光基团以及2-肼吡啶合成了一种新型的简单的、可以定量检测镉离子的荧光比率计探针NJ1Cd。这个探针检测镉离子的原理为：NJ1Cd在没有镉离子的情况下在515nm处有最大荧光发射峰,随着镉离子浓度的增大,最大荧光发射峰的位置慢慢移动到了570nm,通过F570/F515的比值,就可以检测出镉离子的浓度。滴定实验表明镉离子和NJ1Cd的荧光变化值(F570/F515)在1-10μM内呈线性关系,且检测极限值为0.26μM。我们还检测了NJ1Cd对多种金属离子的选择性,结果证实NJ1Cd具有很好的离子选择性并且可以在2min内检测完毕,可以很好的应用于实际中。最后,我们实现了此探针在细胞水平上检测镉离子的成像。人血清白蛋白,在血浆中正常的浓度为35-50g/L,是循环系统中含量最丰富的蛋白。由于肾可以阻碍白蛋白进入到尿液中,所以尿液中的白蛋白正常情况下低于30mg/L。然而,如果肾的过滤功能损坏,尿液中白蛋白的含量会提升,进而引起一些疾病。因此,定量检测尿液中的白蛋白含量在诊断以及于预防医学领域具有重要的意义。我们基于人血清白蛋白的假酯酶特性合成了一种新型的简单的可以定量检测血清白蛋白的探针S1。这个探针检测人血清白蛋白的原理为：人血清白蛋白具有假酯酶的活性,可以水解S1的酯键,得到的产物可以与蛋白上的氨基酸相互作用并产生很强的荧光,可以据此检测人血清白蛋白。S1在没有人血清白蛋白的情况下在539 nm处有荧光很弱,随着人血清白蛋白浓度的增大,539 nm处的荧光强度增大,通过F/F0的比值,就可以检测出人血清白蛋白的浓度。滴定实验表明HSA和S1的荧光变化值(F/F0)在1-10 μM内呈线性关系,且检测极限值为0.72 μM。黄嘌呤氧化酶是嘌呤代谢中的一个关键酶,催化次黄嘌呤和黄嘌呤氧化生成尿酸。普遍认为,黄嘌呤氧化酶在血清中的水平在多种病理状态中会升高,例如肝炎炎症、缺血再灌注癌症和老化。抑制黄嘌呤氧化酶可以减少尿酸以及ROS的生成,可以被用来治疗痛风以及其他相关疾病。已有的嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂有很严重的副作用。我们设计合成了一系列2H吡唑类的衍生物,并检测了它们体外对于黄嘌呤氧化酶的抑制活性。化合物19表现出较好的抑制活性(IC50=9.8 μM),我们接着通过分子对接技术研究了化合物19与黄嘌呤氧化酶的相互作用关系。分子模拟显示19与XO中的氨基酸THR354和LYS256形成了两个氢键,还与XO中的氨基酸LYS256通过阳离子π键相互作用。
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914

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