基于共表达网络探讨长非编码RNA对早发精神分裂症的调控作用

发布时间：2017-03-30 04:15

  本文关键词：基于共表达网络探讨长非编码RNA对早发精神分裂症的调控作用，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:精神分裂症是一种常见且危害极大的精神疾病,其发病机理迄今未明,早发精神分裂症是其中一种重要的临床亚型,预后更差,不良结局发生率较高。长非编码RNA(Long non-coding RNAs,Lnc RNAs)是一类长度超过200个核苷酸,无或少有蛋白质编码功能的非编码RNA分子,可从多种途径参与基因表达调控过程,但其具体功能及对疾病的影响仍不明确,从lnc RNA角度探讨其对早发精神分裂症的调控作用有助于阐明疾病的发病机理。随着芯片技术的发展使得高通量检测lnc RNA成为可能,同时对数据分析策略与方法提出了新的挑战。基于单个基因层面差异表达的传统分析方法已经不能满足临床研究的需要,本文拟从系统生物学角度出发,综合多种遗传统计和生物信息学方法,探讨lnc RNA表达变化在早发精神分裂症患者发病中的作用,并结合m RNA在早发精神分裂症患者中的表达及其功能注释,对早发精神分裂症疾病相关lnc RNA可能功能进行初步探索。方法:方法:本文收集19例早发精神分裂症患者及18例年龄、性别匹配的正常对照,抽取外周血为生物标本,应用lnc RNA芯片检测两组研究对象外周血lnc RNA及m RNA表达水平,综合差异表达分析(Differential Expression Analysis,DEA)、加权基因共表达网络分析(Weighted Gene Co-Expression Network Analysis,WGCNA)、典型相关分析(Canonical Correlation Analysis,CCA)、功能富集分析等方法进行早发精神分裂症相关lnc RNA及功能分析。结果:结果:1、差异表达分析结果表明,与正常对照组相比,早发精神分裂症患者共有3416个lnc RNAs表达改变,其中上调lnc RNAs1153个,下调lnc RNAs2263个;共有3684个m RNAs表达改变,其中上调m RNAs2778个,下调m RNAs 906个。首次发现了早发精神分裂症患者lnc RNAs表达水平有改变。2、利用差异表达分析获得的差异lnc RNAs表达谱及差异m RNAs表达谱,应用加权基因共表达网络分析(WGCNA),分别构建lnc RNAs及m RNAs共表达网络。网络构建分两步,首先单独构建患者组与对照组共表达网络,两组之间模块(Module)保守,提示早发精神分裂症患者在lnc RNAs及m RNAs层面未发现存在整体扰动和变异。后合并两组数据集,构建9个lnc RNAs共表达网络模块,进一步计算模块特征根(Module Eigengene,ME)并与疾病特征进行相关与回归分析,获得2个早发精神分裂症风险lnc RNAs模块(lnc RNAs Module Blue,lnc RNAs Module Brown)并筛选出Blue模块内6个起主要调控作用的hub lnc RNAs,以及Brown模块中20个hub lnc RNAs。同理,又构建了13个m RNAs共表达模块,获得3个早发精神分裂症风险m RNAs模块(m RNAs Module Turquoise,m RNAs Module Brown,m RNAs Module Greenyellow),每个模块中各筛选出2个hub m RNAs。对m RNA模块和hub m RNAs进行功能注释和富集分析表明,早发精神分裂症发病相关的m RNAs主要富集于线粒体及其相关生物学过程。3、利用早发精神分裂症风险模块中的hub lnc RNAs及hub m RNAs,应用典型相关分析(CCA),探讨所测hub lnc RNAs与hub m RNAs之间的相关关系。结果表明,第1、2、3对典型变量的累计贡献率达98.39%,并发现特定hub lnc RNAs与m RNA高度相关性,提出二者在功能上的相似性,上述早发精神分裂症相关lnc RNAs可能与线粒体及相关生物学过程有关。结论:结论:2个lnc RNAs共表达模块与早发精神分裂症相关;3个m RNAs共表达模块与早发精神分裂症相关,其功能显著富集于线粒体及其生物学过程;早发精神分裂症相关hub lnc RNAs及hub m RNAs之间存在显著相关;早发精神分裂症相关lnc RNAs功能可能与线粒体及其生物学过程有关。本文为“lnc RNAs介导m RNAs引起线粒体功能损伤参与精神分裂症病理机制”提供依据。本文提示整合的研究策略(差异表达分析-加权基因共表达网络分析-典型相关分析)可有效揭示早发精神分裂症转录组改变。
【关键词】：共表达网络 WGCNA 长非编码RNA 早发精神分裂症 线粒体功能障碍
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R749.3
【目录】：

• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-12
• 常用缩写词中英文对照表12-13
• 前言13-35
• 第一部分 早发精神分裂症lncRNAs/mRNAs芯片差异表达分析35-50
• 1 材料与方法35-39
• 1.1 研究对象35-36
• 1.2 方法36-39
• 2 结果39-43
• 2.1 两组人口学特征与临床资料分析39
• 2.2 RNA质量控制39-40
• 2.3 两组lncRNAs/mRNAs芯片实验结果40-41
• 2.4 两组lncRNAs/mRNAs差异表达分析结果41
• 2.5 两组样本聚类分析结果41-43
• 3 讨论43-49
• 3.1 选择早发、首发未用药的精神分裂症为研究对象43-44
• 3.2 LncRNA在基因表达调控、神经精神疾病中发挥重要作用44-45
• 3.3 使用外周血标本检测lncRNA及mRNA生物标记物理论依据充分45-46
• 3.4 应用lncRNA芯片技术可有效检测lncRNA改变46-47
• 3.5 早发精神分裂症与正常对照外周血lncRNA/mRNA差异表达分析47-49
• 4 结论49-50
• 第二部分 早发精神分裂症长lncRNAs/mRNAs共表达网络分析50-81
• 1 材料与方法50-54
• 1.1 材料50
• 1.2 方法50-54
• 2 结果54-74
• 2.1 早发精神分裂症LncRNAs WGCNA分析54-65
• 2.2 早发精神分裂症mRNAs WGCNA分析65-72
• 2.3 早发精神分裂症mRNA GO富集分析72-74
• 3 讨论74-80
• 3.1 WGCNA可在系统层面揭示转录组表达水平改变74-75
• 3.2 早发精神分裂症患者存在集中lncRNA调控紊乱75-76
• 3.3 早发精神分裂症存在集中mRNA调控紊乱76-77
• 3.4 精神分裂症线粒体功能障碍假说77-80
• 4 结论80-81
• 第三部分 早发精神分裂症lncRNAs、mRNAs相关性分析81-95
• 1 材料与方法81-84
• 1.1 材料81
• 1.2 方法81-84
• 2 结果84-91
• 3 讨论91-94
• 4 结论94-95
• 全文结论95-96
• 参考文献96-114
• 综述114-124
• 参考文献120-124
• 附录124-131
• 致谢131-132
• 在学期间承担/参与的科研课题与研究成果132-133
• 个人简历133

【参考文献】

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1 张维熙,李淑然,陈昌惠,黄悦勤,王金荣,王德平,涂健,宁佐喜,付力牧,纪丽萍,刘志广,吴化民,罗开林,翟书涛,严和獯,孟国荣;中国七个地区精神疾病流行病学调查[J];中华精神科杂志;1998年02期

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本文编号：276208