NSCLC患者血浆和肿瘤组织中VEGF和VEGFRs的表达水平和临床意义的研究

发布时间：2017-04-01 16:09

  本文关键词：NSCLC患者血浆和肿瘤组织中VEGF和VEGFRs的表达水平和临床意义的研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：近10年来,肺癌的治疗模式已经从“one fits all”过渡到以分子标志为指导的靶向治疗。因为血管生成在肿瘤细胞增殖、浸润和转移过程具有非常重要的作用,因此抗血管治疗也成为临床研究和实践中抗肿瘤治疗的策略之一。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)作为血管生成网络中最为核心的成员,通过与细胞表面的血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFRs)结合,主要是VEGFR-1和VEGFR-2,诱导内皮细胞激活,促进内皮细胞的增殖、迁移,增加血管渗透性。VEGFRs通常表达于内皮细胞表面,还可以表达于巨噬细胞、造血干细胞、神经细胞等,研究表明,肿瘤细胞也可以表达VRGF和VEGFRs,也就是说肿瘤细胞可以通过自分泌的方式,增加自身的恶性潜能。VEGFR-1与VEGF亲和力很高,但是胞内段的酪氨酸激酶活性非常弱,因此促进血管生成的活性很低;与VEGFR-1相比,VEGFR-2与VEGF的亲和力比较低,但是胞内段酪氨酸激酶活性非常强,因此是促进血管生成的主要受体。除了细胞表面表达的VEGFRs,在外周血中还存在着可溶性的血管内皮生长因子受体1(soluble vascular endothelial growth factor receptor-1,s VEGFR-1)和可溶性的血管内皮生长因子受体2(soluble vascular endothelial growth factor receptor-2,s VEGFR-2),这些可溶性受体保留有与配体结合的部分,但是缺少跨膜区和胞内段。研究表明s VEGFR-1发挥着“诱饵配体”的作用,通过结合游离的VEGF以及和膜受体形成异源二聚体的形式,减少VEGF的生物利用度,使能和细胞膜表面的VEGFRs结合从而诱发下游生物学效应的VEGF减少,从而具有抑制血管生成的作用。s VEGFR-1作为内源性的有利的VEGF的拮抗剂,在子痫的发病机制中研究较深入,但在肿瘤内关注尚不多,在NSCLC中,目前没有关于s VEGFR-1与预后的报道。s VEGFR-2在抑制血管生成方面的作用目前尚不明确,部分体内外实验中证实了其抗肿瘤效果,但更多关于s VEGFR-2的研究是在抗血管药物的临床研究中,有研究发现应用抗血管药物后外周血s VEGFR-2水平下降,而且下降程度与预后相关。在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者体内,促进血管生成的细胞膜锚定的受体和抑制血管生成的可溶性受体的表达水平如何?这两类作用截然相反的受体与患者临床特征和预后有什么关系?为解答以上问题,我们设计了该研究,包括两部分内容:第一部分:用酶联免疫吸附试验方法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测115例可手术NSCLC患者术前血浆中VEGF、s VEGFR-1和s VEGFR-2的表达水平,同时每个指标以40名健康志愿者的血浆水平为对照。结果显示:VEGF和s VEGFR-2的血浆水平显著高于健康志愿者,s VEGFR-1血浆水平低于健康志愿者。VEGF表达水平与肿瘤直径有相关;s VEGFR-2水平与T分期和p TNM分期相关,分期越晚,s VEGFR-2血浆浓度越高;血浆VEGF/s VEGFR-1比值与肿瘤直径有关,直径≥5cm的患者VEGF/s VEGFR-1比值高于瘤体直径5cm的患者。生存分析结果表明血浆VEGF/s VEGFR-1比值是本组患者的独立预后因素,与比值1.22者相比,VEGF/s VEGFR-1比值≥1.22者死亡风险增加(HR=2.261,95%CI 1.124-4.551)。第二部分:应用免疫组化方法(immunohistochemistry,IHC)检测217例NSCLC患者术后肿瘤组织中肿瘤细胞的VEGF、VEGFR-1和VEGFR-2表达水平,并单独和联合分析这些指标与患者临床病理特征和预后的关系。结果显示:三者主要表达于细胞浆,其中VEGF表达与p TNM分期、淋巴结转移和组织学类型有关,VEGFR-2表达与肿瘤大小相关。同时高表达VEGF和VEGFR-1的患者在IIIA期中的比例高于III期;同时高表达VEGF和VEGFR-2的患者在T3-4期中的比例明显高于T1-2期的患者。生存分析表明,同时高表达VEGF和VEGFR-2的患者死亡风险增加59.1%(HR=1.591,95%CI 1.065-2.375)。在VEGF和VEGFR-2同时高表达的患者中进行亚组分析发现,若同时伴有VEGFR-1高表达者预后更差,死亡风险增加153.1%(HR=2.531,95%CI 1.305-4.906)。本课题发现与健康志愿者相比,NSCLC患者血浆中血管生成激活因子(VEGF)与抑制因子(s VEGFR-1)表达水平失衡,使VEGF的生物利用度增加;生存分析提示VEGF/s VEGFR-1比值≥1.22为患者的不良预后因素。术后肿瘤组织中VEGFR-2和VEGF同时高表达促进了肿瘤的增殖和转移,而且同时高表达VEGF和VEGFR-2是NSCLC患者不良的预后因素。因此检测患者外周血和肿瘤组织中的VEGF和受体的表达情况,不仅为预后评估、风险分层等诸多方面提供信息,也为个体化的抗血管治疗拓宽了思路。
【关键词】：
【学位授予单位】：北京市结核病胸部肿瘤研究所
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R734.2
【目录】：

• 缩略词索引7-9
• 中文摘要9-11
• 英文摘要11-14
• 第一部分 NSCLC患者术前血浆VEGF、sVEGFR-1 和sVEGFR-2 表达水平和预后关系的研究14-50
• 摘要14-16
• Abstract16-18
• 前言18-23
• 参考文献20-23
• 材料与方法23-27
• 结果27-38
• 讨论38-43
• 结论43-44
• 参考文献44-50
• 第二部分 NSCLC患者肿瘤组织中VEGF、VEGFR-1、VEGFR-2 表达和预后关系的研究50-86
• 摘要50-52
• Abstract52-54
• 前言54-57
• 参考文献55-57
• 材料与方法57-61
• 结果61-76
• 讨论76-81
• 结论81-82
• 参考文献82-86
• 文献综述86-120
• 综述一86-97
• 参考文献91-97
• 综述二97-120
• 参考文献110-120
• 攻读学位期间发表文章120-121
• 致谢121-123
• 个人简历123

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 Toshiyuki Nakayama;Yang Cheul Cho;Yuka Mine;Ayumi Yoshizaki;Shinji Naito;Ichiro Sekine;;Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors VEGFR-1 and 2 in gastrointestinal stromal tumors,leiomyomas and schwannomas[J];World Journal of Gastroenterology;2006年38期

  本文关键词：NSCLC患者血浆和肿瘤组织中VEGF和VEGFRs的表达水平和临床意义的研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：280909