细胞—微纳米材料相互作用的统计热力学机理研究

发布时间：2020-09-07 10:28

　　细胞-微纳米材料相互作用在机体的生理与病理过程中扮演着重要的角色,例如：受体-配体分子特异结合驱动纳米颗粒侵入细胞、细胞粘附以及噬菌体感染细菌,研究细胞-微纳米材料间相互作用在自然基础科学和生物医药工程等领域中现已成为热点问题。然而,细胞-微纳米材料相互作用涉及到复杂的生物物理因素：细胞膜与骨架变形、细胞膜上自由受体扩散、受体-配体分子间随机化学作用、DNA链随机扰动以及基体与病毒壳弹性变形等,如何理解这些因素间的耦合作用是研究细胞-微纳米材料相互作用中力学机制的关键所在。因此,本博士学位论文针对这一复杂问题,建立了一系列基于连续介质力学与统计热力学的耦合模型,开展了如下工作：(1)考虑细胞骨架与细胞膜变形,受体分子扩散,受体与配体分子化学反应的耦合,基于连续介质力学与统计热力学发展了一个弹性-扩散的纳米颗粒侵入细胞模型,研究了细胞摄入纳米颗粒机制对细胞表面自由受体与纳米颗粒表面配体初始密度比的依赖性,发现了：a)受体扩散主导机制；b)受体扩散-骨架变形耦合主导机制；c)骨架蠕变主导机制；分析了纳米颗粒经由受体介导内吞作用侵入细胞的动态过程；解释了为什么柱状纳米颗粒倾向于竖直进入细胞,这一已被实验证实的生物物理现象；阐述了受体扩散与骨架变形对纳米颗粒侵入细胞过程共同作用下的阻碍机制,定量性地证实了受体分子过度富集时,纳米颗粒可通过骨架蠕变调节侵入细胞。(2)考虑受体与配体结合、细胞膜与骨架变形,从能量角度定量地分析了平衡态下受体-配体分子特异性结合驱动病毒侵入细胞期间的阻碍机制,揭示了阻碍病毒侵入前期来源于细胞膜变形,后期由细胞骨架变形主导,这一发现纠正了人们长期以来对病毒侵入细胞阻碍机制的错误认识：阻碍在整个细胞内吞过程中一直来自于细胞骨架变形。(3)当受体分子过度富集在细胞膜上时,受体分子不再需要通过扩散至结合位点与配体结合驱动细胞内吞纳米颗粒,为此,建立了细胞内吞纳米颗粒的细胞骨架蠕变模型,揭示了骨架蠕变控制纳米颗粒侵入细胞的动态过程,发现存在优化半径对应最短的内吞时间,该优化半径与先前实验发现很好地吻合。(4)针对噬菌体壳包裹与喷出DNA这一生理学现象,基于半柔性链聚合物分子理论与流体力学层流理论,分析了半柔性链约束在圆管内受压情况下的统计热力学构型,解析地给出了半柔性链在圆管内运动时所受的粘性摩擦阻力,定量地分析了DNA链从噬菌体内喷入胞外缓冲溶液的动力学过程,预测的DNA喷出长度与速度、时间关系和相关实验结果一致。(5)结合连续介质力学,建立了线弹性噬菌体壳包裹与喷出DNA模型,通过变分法给出了噬菌体包裹DNA的平衡状态,定量地给出了噬菌体壳弹性对包裹力、DNA喷出的动态过程影响,揭示了噬菌体壳弹性影响在低静电斥力缓冲液的情况下可以忽略,此时原有的刚性模型是适用的,但是在噬菌体中充满高静电斥力缓冲液时,噬菌体壳弹性对包裹以及喷出过程有显著的影响。此外,我们定量地给出了噬菌体外缓冲液渗透压对抑制DNA喷出时残留在噬菌体内DNA长度影响规律,该规律很好地描述了先前的实验结果。(6)考虑非线性噬菌体壳弹性变形、DNA弯曲变形以及DNA链间的排斥作用,通过最小势能原理建立了非线性噬菌体壳包裹与喷出DNA的耦合模型,基于该模型,揭示了噬菌体稳定性与感染性对其壳体尺寸的依赖关系,发现了对于λ噬菌体存在优化尺寸在半径30nm附近,使得噬菌体在包裹DNA过程中壳体既不破坏而且又可以感染细菌,该优化尺寸与真实噬菌体尺寸是相当的,说明噬菌体尺寸可能是优化选择的结果。同时,结合先前实验证实噬菌体在成熟过程中,壳体硬度有变大这一趋势,揭示了DNA链包裹在未成熟的噬菌体壳内需要较小的力相比与其包裹入成熟的噬菌体壳内。(7)针对细胞粘附在基底上这一生理现象,考虑细胞骨架的粘弹性变形、基底的弹性变形以及受体-配体特异性分子的动力学反应过程,建立了随机-粘弹性耦合的细胞粘附模型,研究了骨架粘性对细胞粘附的影响,发现了骨架粘性越大受体-配体分子键的存活时间越久,发现了受体-配体分子键的断开趋势是由粘附边缘向粘附中心扩展。此外,定量地分析了加载率对细胞粘附界面强度的影响规律,揭示了加载率越大表现出的界面粘附强度越大,但是随着加载率的减小,界面粘附强度趋近于常数。
【学位单位】：兰州大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2015
【中图分类】：R318;TB383.1

【相似文献】