羟苯磺酸钙调控内质网应激GRP78/CHOP通路诱导肾缺血再灌注损伤保护的分子机制
发布时间：2021-04-13 10:21
背景:肾缺血再灌注损伤（IRI）是肾脏外科手术和肾移植手术中的常见问题。肾IRI不仅会造成急性肾损伤（AKI）,而且是导致移植肾功能延迟恢复（DGF）、急性排斥反应（AR）和慢性移植肾肾病（CAN）等疾病的重要原因,已成为制约移植受者和移植肾长期存活的瓶颈。近年来,我国公民逝世后器官捐献（DCD）工作的广泛开展,肾移植例数已经跃居世界第二位,而肾IRI作为阻碍肾移植受者长期生存的关键因素依然是世界性难题。大量研究表明,肾IRI是一个多因素、多途径的复杂病理过程,涉及氧自由基损伤、炎症反应、细胞凋亡、内质网应激、线粒体损伤、细胞内Ca2+超载和微血管功能障碍等多种分子和细胞机制引起不同后果的因素参与其中。如何预防和减轻肾IRI是肾脏保护研究中的重要课题。缺血预处理是减轻肾IRI的有效策略,但因其是以肾脏多次缺血为代价的有创性干预措施,故临床应用受到了很大限制。积极探寻新的药物模拟缺血预适应是当前研究热点,但针对单一介质或机制的干预措施并不理想。羟苯磺酸钙为一种新型微血管保护剂,主要作用是降低毛细血管通透性、抑制血小板聚集反应、降低血液黏稠度、改善微循环障碍,并具有强...
【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省 211工程院校
【文章页数】：100 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
引起全身或局部肾脏血流量减少的原因[33]
空军军医大学博士学位论文-19-信号通路的激活，进一步导致肾脏组织损伤，往往导致全身炎症反应，并随后导致急性肾功能衰竭[42]。高选择性α2-肾上腺素受体激动剂右旋美托咪定可通过抑制JAK/STAT蛋白的磷酸化对肾缺血再灌注损伤具备细胞保护作用，减少白细胞介素6（IL-6）和TNF-α并诱导抗炎作用[43-46]。Toll样受体4（TLR-4）信号通路在肾IRI中起重要作用，并导致NF-kb的活化。MiR-146a的表达可能导致TLR信号的下调，这可能是解决IRI后炎症和促进修复所必需的[47]。研究表明，姜黄素预处理可显著提高缺血再灌注损伤SD大鼠p-JAK2、p-STAT3的表达，降低BUN、Scr、IL-8、TNF-a、IL-6、p-p65的表达，表明姜黄素在I/R损伤中通过激活JAK2/STAT3信号通路抑制NF-kB介导的炎症反应发挥肾脏保护作用[48]。内源性5-脂氧合酶代谢产物加剧了肾脏缺血再灌注引起的肾损伤、功能障碍和炎症反应，敲除5-脂氧合酶表达可减轻小鼠肾缺血再灌注损伤[49]。炎性白三烯信号通路参与缺血再灌注损伤已在急性和慢性肾衰竭中得到证实[49-52]。中性粒细胞的活化并释放ROS等炎症因子在肾缺血再灌注损伤的发生发展过程中起重要作用[53-55]。许多药物还通过自身特性对缺血再灌注损伤发挥保护作用。烟碱是一种抗炎胆碱能受体激动剂,通过抑制中性粒细胞浸润、趋化因子释放和炎症反应发挥保护肾功能的作用[56,57]。类似的肾功能保护作用在迷走神经切除动物中也同样发挥作用，提示胆碱能激动剂直接作用于肾脏[57]。通过以上研究表明，炎性因子、中性粒细胞活化及黏附分子作用在肾脏缺血再灌注损伤中发挥关键作用，它们之间彼此联系共同参与了肾缺血再灌注损伤的发生发展，三者密不可分。图2I/R后趋化因子和ROS导致氧化应激和小管细胞凋亡[58]
空军军医大学博士学位论文-22-示，一氧化氮和亚硝酸盐在缺血再灌注损伤模型中具有细胞保护作用[96-99]。2.6肾素-血管紧张素系统在缺血再灌注损伤中的作用血液中肾素-血管紧张素系统（RAS）激活和血管紧张素-II（AgII）水平升高是缺血再灌注损伤的危险因素[100,101]。RAS通过血管紧张素转换酶（ACE）/AgII/AT1受体和血管紧张素转换酶2ACE2/（Ag-（1-7）/Mas受体调节肾组织炎症反应[102]。给予Mas受体激动剂AVE0991可减少肾缺血再灌注损伤中白细胞浸润同时减轻肾组织损伤[103]。ACE2是AgII水平的调节剂，在肾组织中将AgII转化为Ag-（1-7），从而拮抗AgII的多种反面作用[103,104]。研究表明血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）和血管紧张素受体阻滞剂对肾脏缺血再灌注损伤具有保护作用[105,106]。肾素活性抑制剂阿利吉伦通过降低血浆肾素活性以及AgII水平达到抑制RAS、氧化应激从而对肾脏缺血再灌注损伤具有保护作用[107]。图3缺血性肾损伤后肾小管细胞代谢的变化[33]三、内质网应激反应与肾缺血再灌注损伤3.1内质网应激反应产生的机制内质网（endoplasmicreticulum，ER）是调节细胞内稳态的重要细胞器，与蛋白质的易位和转录后修饰、钙的稳态和脂质生物合成密切相关[108,109]。然而，当大量的蛋白质被错误折叠并在内质网腔内积聚时，内质网维持的细胞内稳态就会受到损害，而这种情况通常发生在应激条件下即内质网应激（endoplasmicreticulumstress，ERS）[110]。内质网应激反应分为以下三种：内质网过度负荷反应（ERoverloadresponse，EOR）、未折叠蛋白应答（unfoldedproteinresponse，UPR）和固醇调节元件结合蛋
【参考文献】：
期刊论文
[1]羟苯磺酸钙在肾移植后蛋白尿治疗中的应用[J]. 王锁刚,王光策,张缠,陈铸,张翥. 中国新药与临床杂志. 2014(09)
[2]羟苯磺酸钙在肾移植术后移植肾功能不全患者中应用的临床观察[J]. 敖建华. 器官移植. 2013(01)
[3]Nitrite-derived nitric oxide by xanthine oxidoreductase protects the liver against ischemia- reperfusion injury[J]. Department of General Surgery ( Lu P, Wang CY and Chen DD), and Department of Radiology (Liu F), Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, China; Cold Spring Harbor Laboratory, New York 11724, USA ( Yao Z); General Surgery Laboratory, Union Hospital, Tongji Medical College , Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022 , China (Tian Y, Zhang JH and Wu YH). Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International. 2005(03)
本文编号：3135120
【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省 211工程院校
【文章页数】：100 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
引起全身或局部肾脏血流量减少的原因[33]
空军军医大学博士学位论文-19-信号通路的激活，进一步导致肾脏组织损伤，往往导致全身炎症反应，并随后导致急性肾功能衰竭[42]。高选择性α2-肾上腺素受体激动剂右旋美托咪定可通过抑制JAK/STAT蛋白的磷酸化对肾缺血再灌注损伤具备细胞保护作用，减少白细胞介素6（IL-6）和TNF-α并诱导抗炎作用[43-46]。Toll样受体4（TLR-4）信号通路在肾IRI中起重要作用，并导致NF-kb的活化。MiR-146a的表达可能导致TLR信号的下调，这可能是解决IRI后炎症和促进修复所必需的[47]。研究表明，姜黄素预处理可显著提高缺血再灌注损伤SD大鼠p-JAK2、p-STAT3的表达，降低BUN、Scr、IL-8、TNF-a、IL-6、p-p65的表达，表明姜黄素在I/R损伤中通过激活JAK2/STAT3信号通路抑制NF-kB介导的炎症反应发挥肾脏保护作用[48]。内源性5-脂氧合酶代谢产物加剧了肾脏缺血再灌注引起的肾损伤、功能障碍和炎症反应，敲除5-脂氧合酶表达可减轻小鼠肾缺血再灌注损伤[49]。炎性白三烯信号通路参与缺血再灌注损伤已在急性和慢性肾衰竭中得到证实[49-52]。中性粒细胞的活化并释放ROS等炎症因子在肾缺血再灌注损伤的发生发展过程中起重要作用[53-55]。许多药物还通过自身特性对缺血再灌注损伤发挥保护作用。烟碱是一种抗炎胆碱能受体激动剂,通过抑制中性粒细胞浸润、趋化因子释放和炎症反应发挥保护肾功能的作用[56,57]。类似的肾功能保护作用在迷走神经切除动物中也同样发挥作用，提示胆碱能激动剂直接作用于肾脏[57]。通过以上研究表明，炎性因子、中性粒细胞活化及黏附分子作用在肾脏缺血再灌注损伤中发挥关键作用，它们之间彼此联系共同参与了肾缺血再灌注损伤的发生发展，三者密不可分。图2I/R后趋化因子和ROS导致氧化应激和小管细胞凋亡[58]
空军军医大学博士学位论文-22-示，一氧化氮和亚硝酸盐在缺血再灌注损伤模型中具有细胞保护作用[96-99]。2.6肾素-血管紧张素系统在缺血再灌注损伤中的作用血液中肾素-血管紧张素系统（RAS）激活和血管紧张素-II（AgII）水平升高是缺血再灌注损伤的危险因素[100,101]。RAS通过血管紧张素转换酶（ACE）/AgII/AT1受体和血管紧张素转换酶2ACE2/（Ag-（1-7）/Mas受体调节肾组织炎症反应[102]。给予Mas受体激动剂AVE0991可减少肾缺血再灌注损伤中白细胞浸润同时减轻肾组织损伤[103]。ACE2是AgII水平的调节剂，在肾组织中将AgII转化为Ag-（1-7），从而拮抗AgII的多种反面作用[103,104]。研究表明血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）和血管紧张素受体阻滞剂对肾脏缺血再灌注损伤具有保护作用[105,106]。肾素活性抑制剂阿利吉伦通过降低血浆肾素活性以及AgII水平达到抑制RAS、氧化应激从而对肾脏缺血再灌注损伤具有保护作用[107]。图3缺血性肾损伤后肾小管细胞代谢的变化[33]三、内质网应激反应与肾缺血再灌注损伤3.1内质网应激反应产生的机制内质网（endoplasmicreticulum，ER）是调节细胞内稳态的重要细胞器，与蛋白质的易位和转录后修饰、钙的稳态和脂质生物合成密切相关[108,109]。然而，当大量的蛋白质被错误折叠并在内质网腔内积聚时，内质网维持的细胞内稳态就会受到损害，而这种情况通常发生在应激条件下即内质网应激（endoplasmicreticulumstress，ERS）[110]。内质网应激反应分为以下三种：内质网过度负荷反应（ERoverloadresponse，EOR）、未折叠蛋白应答（unfoldedproteinresponse，UPR）和固醇调节元件结合蛋
【参考文献】：
期刊论文
[1]羟苯磺酸钙在肾移植后蛋白尿治疗中的应用[J]. 王锁刚,王光策,张缠,陈铸,张翥. 中国新药与临床杂志. 2014(09)
[2]羟苯磺酸钙在肾移植术后移植肾功能不全患者中应用的临床观察[J]. 敖建华. 器官移植. 2013(01)
[3]Nitrite-derived nitric oxide by xanthine oxidoreductase protects the liver against ischemia- reperfusion injury[J]. Department of General Surgery ( Lu P, Wang CY and Chen DD), and Department of Radiology (Liu F), Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, China; Cold Spring Harbor Laboratory, New York 11724, USA ( Yao Z); General Surgery Laboratory, Union Hospital, Tongji Medical College , Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022 , China (Tian Y, Zhang JH and Wu YH). Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International. 2005(03)
本文编号：3135120
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