调控eIF2α信号通路治疗骨质疏松的机制研究
发布时间：2021-04-28 12:00
研究背景骨质疏松是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征的代谢性骨骼疾病,导致骨折风险增加。骨重建是维持骨代谢平衡的重要过程,受破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成两方面因素的调节。在骨质疏松的发生发展过程中,成骨细胞内发生内质网应激诱导的细胞凋亡。轻度内质网应激引起未折叠蛋白反应,调控细胞稳态,而时间过长或应激过强则引起细胞凋亡,最终导致疾病的发生。而且,内质网应激还可以激活细胞自噬,使细胞去除未折叠或错误折叠蛋白质和细胞器。当内质网应激持续时,未折叠蛋白反应并不足以维持细胞稳态,细胞自噬被激活。双链RNA依赖的蛋白激酶样激酶（PERK）是内质网应激的传感器,可刺激真核翻译起始因子2α（eIF2α）磷酸化并升高活化转录因子4（ATF4）水平,而p-eIF2α去磷酸化需要丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PP1复合体的参与。ATF4一方面可以诱导自噬,另一方面可以诱导促凋亡因子CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）的表达。Salubrinal是一种人工合成的小分子化合物,可以抑制PP1复合体,选择性阻断p-eIF2α的去磷酸化,其有可能是治疗内质网应激相关疾病的策略。然而,salubrinal是...
【文章来源】：天津医科大学天津市 211工程院校
【文章页数】：134 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
中文摘要
Abstract
缩略语
前言
研究现状、成果
研究目的、方法
一、内质网应激在骨质疏松中的重要作用
1.1 对象和方法
1.1.1 实验材料
1.1.2 实验方法
1.1.3 统计学方法
1.2 结果
1.2.1 鼠尾悬吊引起小鼠体重和股骨B.Ar/T.Ar的改变
1.2.2 鼠尾悬吊引起股骨成骨细胞和破骨细胞数目的改变
1.2.3 鼠尾悬吊在体外实验中刺激破骨细胞和CFU-M/CFU-GM的发育
1.2.4 鼠尾悬吊诱导内质网应激的发生
1.2.5 内质网应激与骨形成及骨吸收的相关性分析
1.2.6 Salubrinal改善鼠尾悬吊引起的骨丢失表型
1.2.7 Salubrinal促进成骨细胞内质网稳态的恢复
1.2.8 Salubrinal促进成骨细胞的骨形成
1.2.9 Salubrinal抑制体内和体外破骨细胞的骨吸收
1.2.10 Salubrinal抑制成熟破骨细胞的CFU-M和 CFU-GM
1.2.11 Salubrinal降低NFATc1 的表达
1.2.12 Salubrinal通过抑制内质网应激促进骨形成
1.2.13 Salubrinal调控内质网应激相关蛋白的表达情况
1.3 讨论
1.3.1 内质网应激在废用性骨丢失模型发生发展中的重要作用
1.3.2 Salubrinal通过调控成骨细胞的骨形成和破骨细胞骨的吸收减少废用性骨丢失的疗效观察
1.3.3 Salubrinal通过改善内质网应激减少废用性骨丢失的机制研究
1.3.4 小结
二、通过内质网应激中eIF2α信号传导调节成骨细胞的自噬和破骨细胞的活化
2.1 对象和方法
2.1.1 实验材料
2.1.2 实验方法
2.1.3 统计学方法
2.2 结果
2.2.1 Salubrinal调控成骨细胞内质网应激和自噬的激活
2.2.2 Salubrinal通过eIF2α调控LC3和p62 的表达促进成骨分化
2.2.3 Salubrinal通过eIF2α调控Atg7 的表达促进成骨细胞的自噬
2.2.4 Salubrinal促进成骨细胞的分化及矿化
2.2.5 Salubrinal促进成骨细胞的骨形成
2.2.6 Salubrinal抑制破骨细胞系NFATc1 的表达
2.2.7 Salubrinal不同浓度对Rac1 GTP酶活性的作用
2.2.8 通过Rac1 siRNA抑制TRAP和组织蛋白酶K的 mRNA水平
2.2.9 Salubrinal对破骨细胞形成、迁移和粘附功能的影响
2.2.10 Salubrinal抑制成熟破骨细胞的形成
2.2.11 Salubrinal抑制破骨细胞的发育
2.2.12 Salubrinal改善OVX诱导的骨丢失表型
2.3 讨论
2.3.1 Salubrinal对骨质疏松小鼠成骨细胞中内质网应激和自噬的调控作用
2.3.2 Salubrinal对骨质疏松小鼠破骨细胞中NFATc1和Rac1 的调控作用
2.3.3 Salubrinal改善OVX诱导的骨丢失表型
2.4 小结
全文结论
论文创新点
参考文献
发表论文和参加科研情况说明
综述 内质网应激与自噬在骨质疏松症的研究进展
综述参考文献
致谢
个人简历
【参考文献】：
期刊论文
[1]Association between endoplasmic reticulum stress and risk factors of diabetic retinopathy[J]. De-Qian Kong,Li Li,Yue Liu,Guang-Ying Zheng. International Journal of Ophthalmology. 2018(10)
本文编号：3165444
【文章来源】：天津医科大学天津市 211工程院校
【文章页数】：134 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
中文摘要
Abstract
缩略语
前言
研究现状、成果
研究目的、方法
一、内质网应激在骨质疏松中的重要作用
1.1 对象和方法
1.1.1 实验材料
1.1.2 实验方法
1.1.3 统计学方法
1.2 结果
1.2.1 鼠尾悬吊引起小鼠体重和股骨B.Ar/T.Ar的改变
1.2.2 鼠尾悬吊引起股骨成骨细胞和破骨细胞数目的改变
1.2.3 鼠尾悬吊在体外实验中刺激破骨细胞和CFU-M/CFU-GM的发育
1.2.4 鼠尾悬吊诱导内质网应激的发生
1.2.5 内质网应激与骨形成及骨吸收的相关性分析
1.2.6 Salubrinal改善鼠尾悬吊引起的骨丢失表型
1.2.7 Salubrinal促进成骨细胞内质网稳态的恢复
1.2.8 Salubrinal促进成骨细胞的骨形成
1.2.9 Salubrinal抑制体内和体外破骨细胞的骨吸收
1.2.10 Salubrinal抑制成熟破骨细胞的CFU-M和 CFU-GM
1.2.11 Salubrinal降低NFATc1 的表达
1.2.12 Salubrinal通过抑制内质网应激促进骨形成
1.2.13 Salubrinal调控内质网应激相关蛋白的表达情况
1.3 讨论
1.3.1 内质网应激在废用性骨丢失模型发生发展中的重要作用
1.3.2 Salubrinal通过调控成骨细胞的骨形成和破骨细胞骨的吸收减少废用性骨丢失的疗效观察
1.3.3 Salubrinal通过改善内质网应激减少废用性骨丢失的机制研究
1.3.4 小结
二、通过内质网应激中eIF2α信号传导调节成骨细胞的自噬和破骨细胞的活化
2.1 对象和方法
2.1.1 实验材料
2.1.2 实验方法
2.1.3 统计学方法
2.2 结果
2.2.1 Salubrinal调控成骨细胞内质网应激和自噬的激活
2.2.2 Salubrinal通过eIF2α调控LC3和p62 的表达促进成骨分化
2.2.3 Salubrinal通过eIF2α调控Atg7 的表达促进成骨细胞的自噬
2.2.4 Salubrinal促进成骨细胞的分化及矿化
2.2.5 Salubrinal促进成骨细胞的骨形成
2.2.6 Salubrinal抑制破骨细胞系NFATc1 的表达
2.2.7 Salubrinal不同浓度对Rac1 GTP酶活性的作用
2.2.8 通过Rac1 siRNA抑制TRAP和组织蛋白酶K的 mRNA水平
2.2.9 Salubrinal对破骨细胞形成、迁移和粘附功能的影响
2.2.10 Salubrinal抑制成熟破骨细胞的形成
2.2.11 Salubrinal抑制破骨细胞的发育
2.2.12 Salubrinal改善OVX诱导的骨丢失表型
2.3 讨论
2.3.1 Salubrinal对骨质疏松小鼠成骨细胞中内质网应激和自噬的调控作用
2.3.2 Salubrinal对骨质疏松小鼠破骨细胞中NFATc1和Rac1 的调控作用
2.3.3 Salubrinal改善OVX诱导的骨丢失表型
2.4 小结
全文结论
论文创新点
参考文献
发表论文和参加科研情况说明
综述 内质网应激与自噬在骨质疏松症的研究进展
综述参考文献
致谢
个人简历
【参考文献】：
期刊论文
[1]Association between endoplasmic reticulum stress and risk factors of diabetic retinopathy[J]. De-Qian Kong,Li Li,Yue Liu,Guang-Ying Zheng. International Journal of Ophthalmology. 2018(10)
本文编号：3165444
本文链接：https://www.wllwen.com/shoufeilunwen/yxlbs/3165444.html
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