Mst1在血管紧张素Ⅱ诱导小鼠心脏重塑中作用和机制的研究
发布时间：2021-06-11 09:55
研究背景与目的:心脏重塑是一种全球范围内严重的致死性疾病,其给患者造成了沉重的经济负担。心肌重塑包括心肌肥厚、心肌纤维化、炎症细胞的浸润,炎症因子的释放、间质的沉积、线粒体损伤、心肌细胞自噬调节机制的紊乱以及心肌细胞的凋亡,以上因素引起了终末期心力衰竭。血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张管-醛固酮系统的核心,其在心肌重塑中发挥了关键性的作用。血管紧张素Ⅱ引起心肌重塑的可能机制包括:血管紧张素Ⅱ通过引起血压升高引起心肌后负荷的增加、水钠潴留引起的心肌前负荷增加、机械牵拉刺激、血管紧张素Ⅱ引起各种促炎症因子以及炎症因子的释放、TGF-β1的表达过高和心肌间质的增殖与过度沉积。血管紧张素Ⅱ诱发的心脏重塑所带来高致病率以及高致死率促使人们研究改善心脏功能的各种药物,其中血管紧张素转化酶抑制剂以及血管紧张素Ⅱ 1型受体拮抗剂在对抗血管紧张素Ⅱ引起的心脏重塑中发挥着重要的作用。然而,近年研究发现,在临床上尽管血管紧张素转化酶抑制剂以及血管紧张素Ⅱ 1型受体拮抗剂逆转心脏重塑能够发挥有效的作用,它们的作用仍然是有限的,心脏重塑的全球发病率仍在不断上升。恼人的―醛固酮逃逸‖事件的发生也进一步限制了血管紧张素...
【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省 211工程院校
【文章页数】：219 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
心肌细胞与非心肌细胞的相互作用[1]
空军军医大学博士学位论文-40-图2心脏重塑的发生以及发展机制[2]3．参与心脏重塑的分子通路多条分子通路共同参与了对心脏重塑的调节。在心肌肥厚发生发展中，转录因子NFAT（TranscriptionfactorNFAT）通过正向调节钙调蛋白/钙调蛋白磷酸酶（Calmodulin/Calcineurin）来促进心肌肥厚的发生，丝氨酸/苏氨酸激酶Akt（又称作蛋白激酶B或PKB）与磷脂酰肌醇三激酶(PI3K)通路的活化促进了激活了NFAT，从而引发心脏肥厚[83-88]。心脏收缩由钙离子诱导，肌浆网（SR）钙泵、肌膜钙离子-ATP酶以及钠-钙交换体功能的障碍均可引起心脏舒张功能障碍；此外，由于上述功能受损，破坏了心肌的兴奋-收缩耦联，导致心肌收缩功能损害，从而加重心肌肥厚[89,90]。与之相对应的，糖原合成酶激酶3β(GlycogenSynthaseKinase3β,GSK3β)抑制了转录因子NFAT，从而缓解了心肌肥厚的发生[86,91-93]。组蛋白脱乙酰基酶4(HDAC4)与组蛋白脱乙酰基酶5(HDAC5)也能够抑制心肌肥厚相关通路的转录活性[94,95]。心肌纤维化指的是1型和3型胶原的沉积和细胞外基质成分的交联，这导致了
空军军医大学博士学位论文-42-Mst1引起Bcl2同Bcl-xl的解离，导致Bax活化，激活凋亡信号，刺激心肌细胞凋亡的发生。Mst1在抑制自噬与促进凋亡方面发挥的这一协同性作用有可能在病理损伤状态下加重心脏重塑[132-134]。心肌肥厚与心肌纤维化的信号通路如下图所示：图3心肌肥厚与心肌纤维化的信号通路[2]4.心脏重塑治疗的回顾与展望心力衰竭是一种全球普遍发生的疾病，其高致病率、高致死率促使人们不断去探索新的治疗措施[135-137]。临床上，尽管大量的治疗措施和医疗资源都被用来对抗心脏重塑，但是由心脏重塑所诱发的终末期心力衰竭仍然呈现出令人震惊的低5年生存率[138,139]。在心脏重塑的发生发展过程中，过度激活的RAAS系统扮演着至关重要的重要的作用，而血管紧张素II在其中发挥着核心作用[140,141]。根据常规的治疗方法，血管紧张素II、醛固酮通过其受体发挥作用，因此，封闭或者阻断RRAS系统的各类受体，如血管紧张素II受体和醛固酮受体，将成功对抗RAAS激活所诱发的心脏重塑。然而，尽管ACEI、ARBs以及醛固酮受体拮抗剂在临床广泛使用以降低了心力衰竭发生率，但是大量的临床随机、对照、双盲试验
【参考文献】：
期刊论文
[1]Autophagy: novel insights into therapeutic target of electroacupuncture against cerebral ischemia/reperfusion injury[J]. Ya-Guang Huang,Wei Tao,Song-Bai Yang,Jin-Feng Wang,Zhi-Gang Mei,Zhi-Tao Feng. Neural Regeneration Research. 2019(06)
[2]Necroptosis in inflammatory bowel disease and other intestinal diseases[J]. Sha Li,Long-Gui Ning,Xin-He Lou,Guo-Qiang Xu. World Journal of Clinical Cases. 2018(14)
[3]小鼠PE右心室导管的制作及应用研究[J]. 徐刚,高文祥,陈德伟,李晓栩,刘福玉,黄瑊,高钰琪. 重庆医学. 2014(19)
[4]p38 MAPK在心肌肥厚中的作用机制[J]. 李向东,覃数. 重庆医学. 2007(14)
本文编号：3224309
【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省 211工程院校
【文章页数】：219 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
心肌细胞与非心肌细胞的相互作用[1]
空军军医大学博士学位论文-40-图2心脏重塑的发生以及发展机制[2]3．参与心脏重塑的分子通路多条分子通路共同参与了对心脏重塑的调节。在心肌肥厚发生发展中，转录因子NFAT（TranscriptionfactorNFAT）通过正向调节钙调蛋白/钙调蛋白磷酸酶（Calmodulin/Calcineurin）来促进心肌肥厚的发生，丝氨酸/苏氨酸激酶Akt（又称作蛋白激酶B或PKB）与磷脂酰肌醇三激酶(PI3K)通路的活化促进了激活了NFAT，从而引发心脏肥厚[83-88]。心脏收缩由钙离子诱导，肌浆网（SR）钙泵、肌膜钙离子-ATP酶以及钠-钙交换体功能的障碍均可引起心脏舒张功能障碍；此外，由于上述功能受损，破坏了心肌的兴奋-收缩耦联，导致心肌收缩功能损害，从而加重心肌肥厚[89,90]。与之相对应的，糖原合成酶激酶3β(GlycogenSynthaseKinase3β,GSK3β)抑制了转录因子NFAT，从而缓解了心肌肥厚的发生[86,91-93]。组蛋白脱乙酰基酶4(HDAC4)与组蛋白脱乙酰基酶5(HDAC5)也能够抑制心肌肥厚相关通路的转录活性[94,95]。心肌纤维化指的是1型和3型胶原的沉积和细胞外基质成分的交联，这导致了
空军军医大学博士学位论文-42-Mst1引起Bcl2同Bcl-xl的解离，导致Bax活化，激活凋亡信号，刺激心肌细胞凋亡的发生。Mst1在抑制自噬与促进凋亡方面发挥的这一协同性作用有可能在病理损伤状态下加重心脏重塑[132-134]。心肌肥厚与心肌纤维化的信号通路如下图所示：图3心肌肥厚与心肌纤维化的信号通路[2]4.心脏重塑治疗的回顾与展望心力衰竭是一种全球普遍发生的疾病，其高致病率、高致死率促使人们不断去探索新的治疗措施[135-137]。临床上，尽管大量的治疗措施和医疗资源都被用来对抗心脏重塑，但是由心脏重塑所诱发的终末期心力衰竭仍然呈现出令人震惊的低5年生存率[138,139]。在心脏重塑的发生发展过程中，过度激活的RAAS系统扮演着至关重要的重要的作用，而血管紧张素II在其中发挥着核心作用[140,141]。根据常规的治疗方法，血管紧张素II、醛固酮通过其受体发挥作用，因此，封闭或者阻断RRAS系统的各类受体，如血管紧张素II受体和醛固酮受体，将成功对抗RAAS激活所诱发的心脏重塑。然而，尽管ACEI、ARBs以及醛固酮受体拮抗剂在临床广泛使用以降低了心力衰竭发生率，但是大量的临床随机、对照、双盲试验
【参考文献】：
期刊论文
[1]Autophagy: novel insights into therapeutic target of electroacupuncture against cerebral ischemia/reperfusion injury[J]. Ya-Guang Huang,Wei Tao,Song-Bai Yang,Jin-Feng Wang,Zhi-Gang Mei,Zhi-Tao Feng. Neural Regeneration Research. 2019(06)
[2]Necroptosis in inflammatory bowel disease and other intestinal diseases[J]. Sha Li,Long-Gui Ning,Xin-He Lou,Guo-Qiang Xu. World Journal of Clinical Cases. 2018(14)
[3]小鼠PE右心室导管的制作及应用研究[J]. 徐刚,高文祥,陈德伟,李晓栩,刘福玉,黄瑊,高钰琪. 重庆医学. 2014(19)
[4]p38 MAPK在心肌肥厚中的作用机制[J]. 李向东,覃数. 重庆医学. 2007(14)
本文编号：3224309
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