脑靶向siPD-L1和替莫唑胺共递送系统的构建及其抗耐药脑胶质瘤活性研究
发布时间：2021-08-21 12:32
脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤。目前临床治疗脑胶质瘤的标准方案是:手术切除联合放射治疗和3个疗程的替莫唑胺（TMZ）化疗,但脑胶质瘤对TMZ容易产生耐药,导致患者的中位生存时间仅为14.6个月。最新研究发现,脑胶质瘤对TMZ的耐药不仅与脑胶质瘤自身基因表达相关,肿瘤微环境也促进了耐药的产生。我们研究发现程序性死亡受体-1（PD-1）的配体（PD-L1）在耐TMZ（以下简称耐药）脑胶质瘤细胞中高表达。据报道,PD-L1高表达会导致PD-1/PD-L1信号通路持续激活,使肿瘤细胞逃避机体免疫系统的监视和杀伤,并促进肿瘤的生长,加剧肿瘤耐药。当我们采用特定序列的siPD-L1抑制耐药脑胶质瘤细胞PD-L1的表达后,耐药脑胶质瘤细胞中耐药蛋白O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）的表达也明显降低,TMZ对耐药脑胶质瘤的抑制作用明显增强。上述结果提示,通过使用PD-L1特异的siRNA（siPD-L1）沉默耐药脑胶质瘤中PD-L1的表达,不仅能抑制肿瘤微环境中PD-1/PD-L1通路的激活,提高机体免疫系统对脑胶质瘤的杀伤作用,而且还能通过降低MGMT的表...
【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省 211工程院校
【文章页数】：162 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
脑靶向siPD-L1与TMZ共递送系统的构建、环境触发释药及抑制耐药脑胶质瘤示意图
空军军医大学博士学位论文20泛，分子靶向药物可以通过抑制GBM血管生成等方式抑制GBM的生长，也是当前治疗GBM的重要手段之一。例如，美国国家综合癌症网（NCCN）指南和《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南》将贝伐单抗（bevacizumab）纳入用于GBM的治疗中，贝伐单抗可以减少脑胶质瘤组织内血管的生成，并诱导脑胶质瘤组织中血管的正常化，改善脑胶质瘤微环境，抑制肿瘤生长。Reus等[38]的研究结果证实，贝伐单抗能够明显诱导脑胶质瘤组织血管的正常化，有效改善脑水肿。基因治疗是近年来治疗GBM的研究热点，基因治疗是利用病毒载体或非病毒载体将正常基因导入GBM细胞中，或将致病基因从GBM中敲除从而达到治疗GBM的目的[39]。2脑靶向给药系统在治疗GBM方面的研究纳米给药系统是指从几纳米到几百纳米的一类药物递送载体，可用于递送小分子化学药物、核酸药物、蛋白药物等多种类型的药物，成为脑部靶向递药研究的热点。已有研究显示[40-43]，纳米给药系统能够携带药物穿过BBB，发挥药物的活性，尤其在纳米粒表面修饰脑靶向配体后，纳米粒可以通过脑毛细血管内皮细胞表面的受体、转运体或静电吸附作用等穿过BBB（图2），显著提高纳米粒向脑组织的递送效率。图2药物穿过血脑屏障示意图[43]2.1受体介导的脑靶向递药系统通过受体与配体的特异性结合介导纳米粒穿过BBB进入脑组织，是目前最常见
空军军医大学博士学位论文25变时，脑实质中的树突状细胞的数量显著增多[88]。研究结果显示，脑实质中树突状细胞能够摄取抗原并在引流淋巴结蓄积，诱导免疫应答。中枢神经系统产生的抗原可以通过血管间隙进入脑脊液，被脑部巨噬细胞识别并提呈，诱导免疫应答[89]。3.2脑胶质瘤微环境脑胶质瘤细胞能够大量释放趋化因子和生长因子，促进各种免疫细胞在脑组织内的浸润，而免疫细胞在肿瘤微环境中聚集后，很快地被重新编程为免疫抑制表型的免疫细胞，直接调节肿瘤与宿主的相互作用，帮助肿瘤细胞逃避机体的免疫反应（图3）[90,91]。图3脑胶质瘤组织中免疫微环境组成示意图[91]3.2.1GBM微环境中常见的免疫细胞临床研究表明，GBM广泛浸润巨噬细胞和小胶质细胞。大多数巨噬细胞来自外周血液循环中的单核细胞、脑膜巨噬细胞、脑毛细血管周围的巨噬细胞等，在病理条件下被招募到脑实质，并在肿瘤微环境中形成免疫抑制的M2表型巨噬细胞。在
【参考文献】：
期刊论文
[1]脑胶质瘤靶向递药系统研究现状[J]. 郭宇,翟美芳,于莲. 广东化工. 2018(07)
[2]术中磁共振成像联合神经导航在岛叶胶质瘤显微手术中的应用[J]. 周权炜,夏力,何科君,严圣,徐小平,李西西,黄正松,张弩. 中南大学学报(医学版). 2018(04)
[3]新型抗尿路上皮癌药物atezolizumab[J]. 姚瑛,陆钊罡,王惠成. 中国新药与临床杂志. 2017(06)
[4]高级别脑胶质瘤放疗的现状与进展[J]. 王晓慧,夏云飞. 广东医学. 2017(01)
[5]脑胶质瘤药物治疗新进展[J]. 张洪伟,李宏. 药品评价. 2015(14)
[6]脑胶质瘤的治疗进展[J]. 陈正和,陈忠平. 新医学. 2015(07)
本文编号：3355608
【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省 211工程院校
【文章页数】：162 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
脑靶向siPD-L1与TMZ共递送系统的构建、环境触发释药及抑制耐药脑胶质瘤示意图
空军军医大学博士学位论文20泛，分子靶向药物可以通过抑制GBM血管生成等方式抑制GBM的生长，也是当前治疗GBM的重要手段之一。例如，美国国家综合癌症网（NCCN）指南和《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南》将贝伐单抗（bevacizumab）纳入用于GBM的治疗中，贝伐单抗可以减少脑胶质瘤组织内血管的生成，并诱导脑胶质瘤组织中血管的正常化，改善脑胶质瘤微环境，抑制肿瘤生长。Reus等[38]的研究结果证实，贝伐单抗能够明显诱导脑胶质瘤组织血管的正常化，有效改善脑水肿。基因治疗是近年来治疗GBM的研究热点，基因治疗是利用病毒载体或非病毒载体将正常基因导入GBM细胞中，或将致病基因从GBM中敲除从而达到治疗GBM的目的[39]。2脑靶向给药系统在治疗GBM方面的研究纳米给药系统是指从几纳米到几百纳米的一类药物递送载体，可用于递送小分子化学药物、核酸药物、蛋白药物等多种类型的药物，成为脑部靶向递药研究的热点。已有研究显示[40-43]，纳米给药系统能够携带药物穿过BBB，发挥药物的活性，尤其在纳米粒表面修饰脑靶向配体后，纳米粒可以通过脑毛细血管内皮细胞表面的受体、转运体或静电吸附作用等穿过BBB（图2），显著提高纳米粒向脑组织的递送效率。图2药物穿过血脑屏障示意图[43]2.1受体介导的脑靶向递药系统通过受体与配体的特异性结合介导纳米粒穿过BBB进入脑组织，是目前最常见
空军军医大学博士学位论文25变时，脑实质中的树突状细胞的数量显著增多[88]。研究结果显示，脑实质中树突状细胞能够摄取抗原并在引流淋巴结蓄积，诱导免疫应答。中枢神经系统产生的抗原可以通过血管间隙进入脑脊液，被脑部巨噬细胞识别并提呈，诱导免疫应答[89]。3.2脑胶质瘤微环境脑胶质瘤细胞能够大量释放趋化因子和生长因子，促进各种免疫细胞在脑组织内的浸润，而免疫细胞在肿瘤微环境中聚集后，很快地被重新编程为免疫抑制表型的免疫细胞，直接调节肿瘤与宿主的相互作用，帮助肿瘤细胞逃避机体的免疫反应（图3）[90,91]。图3脑胶质瘤组织中免疫微环境组成示意图[91]3.2.1GBM微环境中常见的免疫细胞临床研究表明，GBM广泛浸润巨噬细胞和小胶质细胞。大多数巨噬细胞来自外周血液循环中的单核细胞、脑膜巨噬细胞、脑毛细血管周围的巨噬细胞等，在病理条件下被招募到脑实质，并在肿瘤微环境中形成免疫抑制的M2表型巨噬细胞。在
【参考文献】：
期刊论文
[1]脑胶质瘤靶向递药系统研究现状[J]. 郭宇,翟美芳,于莲. 广东化工. 2018(07)
[2]术中磁共振成像联合神经导航在岛叶胶质瘤显微手术中的应用[J]. 周权炜,夏力,何科君,严圣,徐小平,李西西,黄正松,张弩. 中南大学学报(医学版). 2018(04)
[3]新型抗尿路上皮癌药物atezolizumab[J]. 姚瑛,陆钊罡,王惠成. 中国新药与临床杂志. 2017(06)
[4]高级别脑胶质瘤放疗的现状与进展[J]. 王晓慧,夏云飞. 广东医学. 2017(01)
[5]脑胶质瘤药物治疗新进展[J]. 张洪伟,李宏. 药品评价. 2015(14)
[6]脑胶质瘤的治疗进展[J]. 陈正和,陈忠平. 新医学. 2015(07)
本文编号：3355608
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