BAP1在肾透明细胞癌发展中的功能研究
发布时间：2021-09-27 21:12
二代测序研究表明,表观遗传修饰因子如PBRM1,SETD2,BAP1和KDM5C等经常在肾癌和其他肿瘤中发生突变。这些蛋白参与调节多种细胞过程,包括DNA修复,细胞骨架重塑和基因转录等。BRCA1相关蛋白1（BAP1）是泛素C-末端水解酶家族的成员之一,并且参与DNA修复,细胞周期和转录调节等过程。肾透明细胞癌（ccRCC）是最常见的一种肾癌,大约10%的ccRCC患者中携带BAP1基因突变。早期的研究提出BAP1是个抑癌基因,但有趣的是,越来越多的研究表明BAP1的缺失抑制了各种致瘤或非致瘤细胞的增殖,并且有报道发现种系突变或BAP1的低表达与间皮瘤患者的长期生存相关。在本研究中,通过分析癌症基因组图谱（TCGA）中的数据集,我们发现在ccRCC患者中野生型BAP1的低表达与较长的总体存活相关,表明BAP1在ccRCC的病人亚群中可能会发挥促癌的功能。通过泛素化组学的实验,我们发现BAP1不仅参与染色质重塑,而且参与RNA加工以及翻译相关的过程。这些结果表明BAP1可以在表观遗传、转录和转录后水平调控基因表达。我们的定量蛋白质组学分析显示,BAP1敲除后改变了ccRCC细胞的蛋白质稳...
【文章来源】：清华大学北京市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：117 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
ccRCC中的体细胞突变(CancerGenomeAtlasResearch,2013)
第1章前言4遗传性VHLD导致的ccRCC还是占少数，ccRCC主要还是散发性的，占比70%-75%(Thoenesetal.,1986)。90%的ccRCC存在3号染色体短臂的突变，包括缺失、易位甚至完全丢失。大多数散发性的ccRCC中VHL基因也存在突变：一个等位基因的缺失超过90%，另一个等位基因也常常因突变（约50%）或者启动子甲基化（约5%-10%）而失活(Rinietal.,2009)。奇怪的是，虽然VHL在ccRCC中的突变率很高，但是在小鼠模型中仅仅缺失VHL并不能引起ccRCC或者特有的代谢表型(Rankinetal.,2006)。而且大规模的数据分析表明VHL的突变和ccRCC的病理特征以及存活率没有明显相关性(Kimetal.,2018)。这些结果暗示需要其他的突变来共同驱动癌症的发生。图1.3VHL相关的通路及治疗靶点(Rinietal.,2009)在VHL基因功能正常以及常氧条件下，VHL蛋白作为E3泛素化复合体的底物识别组分特异性的识别羟基化的hypoxia-induciblefactor1-α（HIF1-α）并使其泛素化进而被蛋白酶体降解。低氧条件下或VHL基因失活的话，VHL和HIF1-α的相互作用被打破，导致HIF1-α的积累。PI3K/Akt通路和mTOR通路的激活也能促进HIF1-α的表达。HIF1-α的积累促进一系列基因的表达，包括血管内皮生长因子（VEGF）以及血小板衍生生长因子（PDGF）。而这些配体能够结合内皮细胞表面的受体结合从而促进细胞的迁移、增长以及浸润性。Temsirolimus与FKBP结合进而抑制mTORC1的激酶活性；Bevacizumab是VEGF的结合抗体；Sunitinib和sorafenib分别是VEGF和PDGF受体酪氨酸激酶的抑制剂。1.1.3表观调控和肾癌2010年就有研究通过对101个ccRCC样本的3544个蛋白编码基因的测序发现组蛋白H336位赖氨酸甲基转移酶SETD2、组蛋白H34位赖氨酸去甲基酶
闹囟ㄎ弧Ｕ庑┑?白的共同点就是它们都参与染色质的修饰，而染色质的修饰控制了很多重要的生物过程，例如DNA修复、维持基因组的稳定性、剪接的调控以及其他关键过程（图1.4）。与此同时许多染色质的修饰蛋白还具有调控细胞骨架的非经典功能，从而促进基因组的稳定性，也扩大了这些蛋白在肿瘤形成中可能发挥的作用(deCubasandRathmell,2018)。虽然我们对染色质修饰蛋白的突变在肾癌形成中所起作用的认识在不断的提高，但是该领域还需要大量的研究。对染色质修饰蛋白的功能更充分的了解将有助于发展新的肾癌诊断、治疗手段。图1.4PBRM1、SETD2以及BAP1参与的表观遗传调控(deCubasandRathmell,2018)SWI/SNF（switch/sucrosenonfermentable）染色质重塑复合体由超过11个亚基组成。PBRM1上的6个溴区结构域（bromodomain）能够结合组蛋白上的乙酰化残基来靶向DNA。组蛋白赖氨酸N甲基转移酶SETD2和高磷酸化的RNA聚合酶II（RNAPolII）结合，伴随着转录的进行SETD2对组蛋白H3的36位赖氨酸进行3甲基化（H3K36me3），并利用SAM（S-adenosyl-l-methionine）作为一碳供体。SETD2主要在转录活跃的基因的外显子区域加上H3K36me3。PRC1和PRC2通过抑制靶标基因的转录来调控细胞分化以及谱系定向和维持。PRC2包括SUZ12，EED，EZH1/2几个组分，能够在组蛋白H3的27位赖氨酸上加上3甲基化（H3K27me3），而H3K27me3是一个基因沉默的标志。一般而言，H3K27me3会招募PRC1来对组蛋白H2A上119位的赖氨酸进行单泛素化（H2AK119ub1）从而加强转录抑制。BAP1能够通过去泛素化来逆转PRC1的活性。BAP1介导的H2AK119ub1的去泛素化在转录调控和DNA损伤修复中有很重要的作用。
本文编号：3410623
【文章来源】：清华大学北京市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：117 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
ccRCC中的体细胞突变(CancerGenomeAtlasResearch,2013)
第1章前言4遗传性VHLD导致的ccRCC还是占少数，ccRCC主要还是散发性的，占比70%-75%(Thoenesetal.,1986)。90%的ccRCC存在3号染色体短臂的突变，包括缺失、易位甚至完全丢失。大多数散发性的ccRCC中VHL基因也存在突变：一个等位基因的缺失超过90%，另一个等位基因也常常因突变（约50%）或者启动子甲基化（约5%-10%）而失活(Rinietal.,2009)。奇怪的是，虽然VHL在ccRCC中的突变率很高，但是在小鼠模型中仅仅缺失VHL并不能引起ccRCC或者特有的代谢表型(Rankinetal.,2006)。而且大规模的数据分析表明VHL的突变和ccRCC的病理特征以及存活率没有明显相关性(Kimetal.,2018)。这些结果暗示需要其他的突变来共同驱动癌症的发生。图1.3VHL相关的通路及治疗靶点(Rinietal.,2009)在VHL基因功能正常以及常氧条件下，VHL蛋白作为E3泛素化复合体的底物识别组分特异性的识别羟基化的hypoxia-induciblefactor1-α（HIF1-α）并使其泛素化进而被蛋白酶体降解。低氧条件下或VHL基因失活的话，VHL和HIF1-α的相互作用被打破，导致HIF1-α的积累。PI3K/Akt通路和mTOR通路的激活也能促进HIF1-α的表达。HIF1-α的积累促进一系列基因的表达，包括血管内皮生长因子（VEGF）以及血小板衍生生长因子（PDGF）。而这些配体能够结合内皮细胞表面的受体结合从而促进细胞的迁移、增长以及浸润性。Temsirolimus与FKBP结合进而抑制mTORC1的激酶活性；Bevacizumab是VEGF的结合抗体；Sunitinib和sorafenib分别是VEGF和PDGF受体酪氨酸激酶的抑制剂。1.1.3表观调控和肾癌2010年就有研究通过对101个ccRCC样本的3544个蛋白编码基因的测序发现组蛋白H336位赖氨酸甲基转移酶SETD2、组蛋白H34位赖氨酸去甲基酶
闹囟ㄎ弧Ｕ庑┑?白的共同点就是它们都参与染色质的修饰，而染色质的修饰控制了很多重要的生物过程，例如DNA修复、维持基因组的稳定性、剪接的调控以及其他关键过程（图1.4）。与此同时许多染色质的修饰蛋白还具有调控细胞骨架的非经典功能，从而促进基因组的稳定性，也扩大了这些蛋白在肿瘤形成中可能发挥的作用(deCubasandRathmell,2018)。虽然我们对染色质修饰蛋白的突变在肾癌形成中所起作用的认识在不断的提高，但是该领域还需要大量的研究。对染色质修饰蛋白的功能更充分的了解将有助于发展新的肾癌诊断、治疗手段。图1.4PBRM1、SETD2以及BAP1参与的表观遗传调控(deCubasandRathmell,2018)SWI/SNF（switch/sucrosenonfermentable）染色质重塑复合体由超过11个亚基组成。PBRM1上的6个溴区结构域（bromodomain）能够结合组蛋白上的乙酰化残基来靶向DNA。组蛋白赖氨酸N甲基转移酶SETD2和高磷酸化的RNA聚合酶II（RNAPolII）结合，伴随着转录的进行SETD2对组蛋白H3的36位赖氨酸进行3甲基化（H3K36me3），并利用SAM（S-adenosyl-l-methionine）作为一碳供体。SETD2主要在转录活跃的基因的外显子区域加上H3K36me3。PRC1和PRC2通过抑制靶标基因的转录来调控细胞分化以及谱系定向和维持。PRC2包括SUZ12，EED，EZH1/2几个组分，能够在组蛋白H3的27位赖氨酸上加上3甲基化（H3K27me3），而H3K27me3是一个基因沉默的标志。一般而言，H3K27me3会招募PRC1来对组蛋白H2A上119位的赖氨酸进行单泛素化（H2AK119ub1）从而加强转录抑制。BAP1能够通过去泛素化来逆转PRC1的活性。BAP1介导的H2AK119ub1的去泛素化在转录调控和DNA损伤修复中有很重要的作用。
本文编号：3410623
本文链接：https://www.wllwen.com/shoufeilunwen/yxlbs/3410623.html
教材专著
