促性腺激素释放/抑制激素对胰岛细胞的作用研究
发布时间：2021-10-08 06:40
2型糖尿病（T2DM）作为一种代谢性疾病,已成为日益严重的公共健康问题[1]。越来越多的研究发现,机体的能量代谢与生殖功能密切相关,互相产生影响。下丘脑合成的促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone,GnRH）和促性腺激素抑制激素（gonadotropin inhibitory hormone,GnIH）是调节生殖的关键激素。在外周与代谢和生殖联系密切的组织器官中,均发现了GnRH和GnIH受体的表达。本研究团队的郭建华在大鼠胰腺原位灌注实验中,发现GnRH在高糖条件下促进胰高血糖素的分泌,此外GnIH还具有调节摄食的作用。上述研究发现表明,GnRH和GnIH可能与调节能量代谢的关键器官-胰腺有联系。因此,本课题组从GnRH和GnIH两方面入手,对其与胰岛细胞的作用进行了研究。第一部分,GnRH对胰岛细胞的作用研究。我们采用实时定量PCR和Western blot方法,发现GnRH的受体GnRHR在小鼠胰岛alpha细胞系alpha TC1-6和beta细胞系beta TC-6中均有表达。然后对GnRH是否在高糖条件下促进β...
【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省 211工程院校
【文章页数】：103 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
2DM中β细胞病理生理改变的机制[17]
空军军医大学博士学位论文-13-Pdx1、MafA），祖细胞样的标志物如neurogenin3（NGN-3）表达增加，多潜能性的标志物如（Oct4，Nanog，L-Myc）发生了表达，且新出现了一些α细胞，而这些α细胞先前还是β细胞，由其去分化而来[2]。进一步的研究发现，在糖尿病的小鼠模型中，β细胞表达干细胞的标志物乙醛脱氢酶1A3（aldehydedehydrogenase1a3，ALDH1A3）增加[29]，也进一步证明β细胞发生了去分化。如图2所示，代谢应激导致FoxO1从胞质转移至胞核。在严重的高血糖条件下，β细胞不再表达FoxO1，在代谢需求进一步增加的条件下，FoxO1阴性的β细胞不再表达insulin、PDX1、MafA，但是却表达内分泌祖细胞的标志物chromograninA（CgA）和NGN-3，还表达好几种多能性细胞的标志物，如POU5F1、NANOG和MLCY1，表明已经去分化为祖细胞样的细胞。这些细胞中的一部分开始表达胰高血糖素，表明它们已经转分化为α细胞。图2β细胞的去分化[17]在一种胰岛素分泌缺陷的糖尿病小鼠模型中（KATP获得性功能缺失导致β细胞无反应性），研究人员发现β细胞丧失了分化成熟的特征，去分化为NGN-3阳性且胰岛素阴性的细胞。谱系追踪实验发现，在胰岛素治疗血糖得到控制后，这些去分化的β细胞重新表达Pdx1、NKX6.1、MafA，并分化成NGN-3阴性，胰岛素阳性的细胞。这些新表达胰岛素的细胞，其实就是之前发生去分化的那些细胞[30]。通过研究对比分析糖尿病患者和非糖尿病患者的胰腺组织，发现前者约30%的胰岛内分泌细胞不表达任何激素，而ALDH1A3是阳性的。在T2DM患者的胰腺中，β细胞分化成熟的标志物FoxO1表达减少，NKX6.1和MafA也从细胞核转移至胞浆，β细胞
空军军医大学博士学位论文-15-是新β细胞良好的来源。首先，α细胞和β细胞的发育起源是相同的，而且它们表达的大部分基因都是相似的[45]。其次，在极端β细胞损失[46]，以及用GABA（γ-aminobutyricacid）和青蒿素（artemisinin）处理α细胞时[47-49]，通过表达关键的转录因子，已经实现了α细胞向β细胞的重编程[50,51]。最新的研究表明通过自分泌环路来分泌和感知胰高血糖素对维持α细胞的表型有积极的作用。因此，GABA导致的胰高血糖素分泌的抑制会使α细胞的表型变得不稳定，容易重编程为β细胞。特别令人鼓舞的是，转录因子数据表明人类的α细胞和β细胞的表型很相似，这就有助于重编程的实现[52]。如图3所示，关键基因和转录因子调控α细胞和β细胞的发育，也同样调控α细胞向β细胞以及β细胞向α细胞的转分化。转录因子ARX（Aristalessrelatedhomeobox）对α细胞的发育成熟非常重要，缺乏ARX的小鼠会促进内分泌祖细胞向β细胞的分化。PAX4（Pairedbox4）对β细胞的发育成熟非常重要，缺乏PAX4的小鼠会促进内分泌祖细胞向α细胞的分化。通过降低ARX和DNMT1（DNAmethyltransferase1）的表达或者增加PDX1和NKX6.1的表达，会使已经分化成熟的α细胞重编程为β样细胞。图3α细胞和β细胞的分化及转分化[53]糖尿病时α细胞数量的有效维持是其成为新β细胞良好来源的另一个原因，充足的α细胞就不会限制其重编程为β样细胞的策略实施。小鼠α细胞消除实验证明，只需2%的α细胞量就能满足正常的α细胞功能需求、胰高血糖素信号转导和维持血糖的稳定[54]。另外，在人类α细胞和β细胞中调节DNA甲基化和染色质修饰的机制
本文编号：3423619
【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省 211工程院校
【文章页数】：103 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
2DM中β细胞病理生理改变的机制[17]
空军军医大学博士学位论文-13-Pdx1、MafA），祖细胞样的标志物如neurogenin3（NGN-3）表达增加，多潜能性的标志物如（Oct4，Nanog，L-Myc）发生了表达，且新出现了一些α细胞，而这些α细胞先前还是β细胞，由其去分化而来[2]。进一步的研究发现，在糖尿病的小鼠模型中，β细胞表达干细胞的标志物乙醛脱氢酶1A3（aldehydedehydrogenase1a3，ALDH1A3）增加[29]，也进一步证明β细胞发生了去分化。如图2所示，代谢应激导致FoxO1从胞质转移至胞核。在严重的高血糖条件下，β细胞不再表达FoxO1，在代谢需求进一步增加的条件下，FoxO1阴性的β细胞不再表达insulin、PDX1、MafA，但是却表达内分泌祖细胞的标志物chromograninA（CgA）和NGN-3，还表达好几种多能性细胞的标志物，如POU5F1、NANOG和MLCY1，表明已经去分化为祖细胞样的细胞。这些细胞中的一部分开始表达胰高血糖素，表明它们已经转分化为α细胞。图2β细胞的去分化[17]在一种胰岛素分泌缺陷的糖尿病小鼠模型中（KATP获得性功能缺失导致β细胞无反应性），研究人员发现β细胞丧失了分化成熟的特征，去分化为NGN-3阳性且胰岛素阴性的细胞。谱系追踪实验发现，在胰岛素治疗血糖得到控制后，这些去分化的β细胞重新表达Pdx1、NKX6.1、MafA，并分化成NGN-3阴性，胰岛素阳性的细胞。这些新表达胰岛素的细胞，其实就是之前发生去分化的那些细胞[30]。通过研究对比分析糖尿病患者和非糖尿病患者的胰腺组织，发现前者约30%的胰岛内分泌细胞不表达任何激素，而ALDH1A3是阳性的。在T2DM患者的胰腺中，β细胞分化成熟的标志物FoxO1表达减少，NKX6.1和MafA也从细胞核转移至胞浆，β细胞
空军军医大学博士学位论文-15-是新β细胞良好的来源。首先，α细胞和β细胞的发育起源是相同的，而且它们表达的大部分基因都是相似的[45]。其次，在极端β细胞损失[46]，以及用GABA（γ-aminobutyricacid）和青蒿素（artemisinin）处理α细胞时[47-49]，通过表达关键的转录因子，已经实现了α细胞向β细胞的重编程[50,51]。最新的研究表明通过自分泌环路来分泌和感知胰高血糖素对维持α细胞的表型有积极的作用。因此，GABA导致的胰高血糖素分泌的抑制会使α细胞的表型变得不稳定，容易重编程为β细胞。特别令人鼓舞的是，转录因子数据表明人类的α细胞和β细胞的表型很相似，这就有助于重编程的实现[52]。如图3所示，关键基因和转录因子调控α细胞和β细胞的发育，也同样调控α细胞向β细胞以及β细胞向α细胞的转分化。转录因子ARX（Aristalessrelatedhomeobox）对α细胞的发育成熟非常重要，缺乏ARX的小鼠会促进内分泌祖细胞向β细胞的分化。PAX4（Pairedbox4）对β细胞的发育成熟非常重要，缺乏PAX4的小鼠会促进内分泌祖细胞向α细胞的分化。通过降低ARX和DNMT1（DNAmethyltransferase1）的表达或者增加PDX1和NKX6.1的表达，会使已经分化成熟的α细胞重编程为β样细胞。图3α细胞和β细胞的分化及转分化[53]糖尿病时α细胞数量的有效维持是其成为新β细胞良好来源的另一个原因，充足的α细胞就不会限制其重编程为β样细胞的策略实施。小鼠α细胞消除实验证明，只需2%的α细胞量就能满足正常的α细胞功能需求、胰高血糖素信号转导和维持血糖的稳定[54]。另外，在人类α细胞和β细胞中调节DNA甲基化和染色质修饰的机制
本文编号：3423619
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