Arid1a缺陷诱导非酒精性脂肪性肝炎的分子机制研究
发布时间：2021-10-28 12:53
研究背景和目的:非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是指以肝细胞的脂肪累积为主要病理特征,并排除酒精和其他肝损伤因素所导致的肝脏疾病。随着人们生活水平的提高和不良生活方式的蔓延,全球NAFLD患病率逐年增加,并呈现年轻化趋势。若进一步伴随有细胞损伤、炎症和纤维化,可发展为非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis,NASH）,肝纤维化,有些患者还会进一步进展为肝硬化甚至肝细胞癌。研究显示,NAFLD及NASH的发展与胰岛素抵抗、糖尿病和肥胖这些危险因素显著相关,但因NASH病理及其生理机制尚未完全阐明,目前临床上还缺乏具体有效的治疗手段,因此了解其具体的调控因子,对于阐述其发病机制及临床上发现有效的靶点具有重要意义。ARID1A是染色质重塑复合物SWI/SNF的其中一个亚基,具有DNA结合位点。ARID1A的缺失会破坏核小体在染色体上的滑动活性,影响SWI/SNF复合物不同亚基的装配,特定的基因组位点的靶向,以及辅助转录活化子或者辅助转录抑制子的招募,影响DNA的复制、转录、修复、重组等过程...
【文章来源】：上海交通大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：118 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
各组小鼠摄食量的比较
上海交通大学博士学位论文35性；而在高脂饲料喂养条件下的小鼠，一周后体重即呈现差异性，表现为HFD-Arid1aLKO组的小鼠体重显著高于HFD-Arid1aF/F组小鼠(图2A-B)。AB图2.各组小鼠体重比较Fig2.Weightcomparisonofmiceineachgroup(A)高脂饲料喂养12周后，Arid1aLKO和Arid1aF/F两组小鼠体态示意图.(B)左：普通饲料和高脂饲料喂养下小鼠的体重增长曲线图；右:小鼠体重统计图(n=9-10).(A)RepresentativeimagesofArid1aLKOandArid1aF/FlittermatesafterHFDfeedingfor12weeks.(B)Left,growthcurveofArid1aLKOandArid1aF/FlittermatesonaCDorHFD;Right,quantitationofbodyweight(n=9-10,P＜0.05).Statisticalanalysiswasperformed.Valuesaremean±SD.4.1.2不同组别小鼠胰岛素敏感性的测定实验小鼠在禁食16h后，经尾静脉取血检测空腹血糖，结果提示在普通饲料喂养下的两组小鼠空腹血糖和胰岛素水平都不存在显著差异性(图3A-B)。而在高脂饲料喂养下，HFD-Arid1aLKO组的小鼠空腹血糖浓度明显高于HFD-Arid1aF/F组(图3C)，相应的，Elisa结果也显示HFD-Arid1aLKO组的小鼠血清中胰岛素水平也明显高于Arid1aF/F组(图3D)。
上海交通大学博士学位论文36ABCD图3.小鼠血糖及胰岛素含量的测定Fig3.Determinationofbloodglucoseandinsulinlevelsinmice(A)普通饲料喂养小鼠空腹葡萄糖水平(n=10).(B)普通饲料喂养小鼠空腹胰岛素水平(n=7).(C)高脂饲料喂养小鼠空腹葡萄糖水平(n=10,*P＜0.05).(D)高脂饲料喂养小鼠空腹胰岛素水平(n=7,**P＜0.01).(A)FastingbloodglucoselevelofmicefedaCD(n=10).(B)ELISA-determinedfastingseruminsulinlevelofmicefedaCD(n=8).(C)FastingbloodglucoselevelofmicefedaHFD(n=10,*P＜0.05).(D)ELISA-determinedfastingseruminsulinlevelofmicefedaHFD(n=7,**P＜0.01).Statisticalanalysiswasperformed.Valuesaremean±SD.GTT和ITT实验是评价小鼠糖代谢异常的常用方法，因而，我们又进一步通过这两个实验检测高脂饲料喂养下，Arid1aLKO和Arid1aF/F两组小鼠对胰岛素的敏感性是否存在差异。GTT实验中，小鼠先经16小时过夜饥饿，经腹腔注射葡萄糖，于注射后0、15、30、45、60、90及120min时间点检测血糖值。经统计，Arid1aLKO组小鼠血糖曲线下面积(AUC)显著高于对照组Arid1aF/F；而在15min及30min这两个时间点，两者差异最为显著(图4A)。而在ITT实验中，我们在腹腔注射胰岛素后于相同的时间点检测血糖水平。结果显示，小鼠在注射胰岛素30min及60min后，Arid1aLKO组小鼠血糖明显高于对照组，曲线下面积(AUC)同
【参考文献】：
期刊论文
[1]Efficacy of poly-unsaturated fatty acid therapy on patients with nonalcoholic steatohepatitis[J]. Yun-Hua Li,Lu-Hua Yang,Kai-Hui Sha,Tong-Gang Liu,Li-Guo Zhang,Xian-Xian Liu. World Journal of Gastroenterology. 2015(22)
[2]Nutrition and physical activity in NAFLD:An overview of the epidemiological evidence[J]. Shira Zelber-Sagi,Vlad Ratziu,Ran Oren. World Journal of Gastroenterology. 2011(29)
[3]Role of peroxisome proliferators-activated receptors in the pathogenesis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease[J]. Eric R Kallwitz,Alan McLachlan,Scott J Cotler. World Journal of Gastroenterology. 2008(01)
本文编号：3462835
【文章来源】：上海交通大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：118 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
各组小鼠摄食量的比较
上海交通大学博士学位论文35性；而在高脂饲料喂养条件下的小鼠，一周后体重即呈现差异性，表现为HFD-Arid1aLKO组的小鼠体重显著高于HFD-Arid1aF/F组小鼠(图2A-B)。AB图2.各组小鼠体重比较Fig2.Weightcomparisonofmiceineachgroup(A)高脂饲料喂养12周后，Arid1aLKO和Arid1aF/F两组小鼠体态示意图.(B)左：普通饲料和高脂饲料喂养下小鼠的体重增长曲线图；右:小鼠体重统计图(n=9-10).(A)RepresentativeimagesofArid1aLKOandArid1aF/FlittermatesafterHFDfeedingfor12weeks.(B)Left,growthcurveofArid1aLKOandArid1aF/FlittermatesonaCDorHFD;Right,quantitationofbodyweight(n=9-10,P＜0.05).Statisticalanalysiswasperformed.Valuesaremean±SD.4.1.2不同组别小鼠胰岛素敏感性的测定实验小鼠在禁食16h后，经尾静脉取血检测空腹血糖，结果提示在普通饲料喂养下的两组小鼠空腹血糖和胰岛素水平都不存在显著差异性(图3A-B)。而在高脂饲料喂养下，HFD-Arid1aLKO组的小鼠空腹血糖浓度明显高于HFD-Arid1aF/F组(图3C)，相应的，Elisa结果也显示HFD-Arid1aLKO组的小鼠血清中胰岛素水平也明显高于Arid1aF/F组(图3D)。
上海交通大学博士学位论文36ABCD图3.小鼠血糖及胰岛素含量的测定Fig3.Determinationofbloodglucoseandinsulinlevelsinmice(A)普通饲料喂养小鼠空腹葡萄糖水平(n=10).(B)普通饲料喂养小鼠空腹胰岛素水平(n=7).(C)高脂饲料喂养小鼠空腹葡萄糖水平(n=10,*P＜0.05).(D)高脂饲料喂养小鼠空腹胰岛素水平(n=7,**P＜0.01).(A)FastingbloodglucoselevelofmicefedaCD(n=10).(B)ELISA-determinedfastingseruminsulinlevelofmicefedaCD(n=8).(C)FastingbloodglucoselevelofmicefedaHFD(n=10,*P＜0.05).(D)ELISA-determinedfastingseruminsulinlevelofmicefedaHFD(n=7,**P＜0.01).Statisticalanalysiswasperformed.Valuesaremean±SD.GTT和ITT实验是评价小鼠糖代谢异常的常用方法，因而，我们又进一步通过这两个实验检测高脂饲料喂养下，Arid1aLKO和Arid1aF/F两组小鼠对胰岛素的敏感性是否存在差异。GTT实验中，小鼠先经16小时过夜饥饿，经腹腔注射葡萄糖，于注射后0、15、30、45、60、90及120min时间点检测血糖值。经统计，Arid1aLKO组小鼠血糖曲线下面积(AUC)显著高于对照组Arid1aF/F；而在15min及30min这两个时间点，两者差异最为显著(图4A)。而在ITT实验中，我们在腹腔注射胰岛素后于相同的时间点检测血糖水平。结果显示，小鼠在注射胰岛素30min及60min后，Arid1aLKO组小鼠血糖明显高于对照组，曲线下面积(AUC)同
【参考文献】：
期刊论文
[1]Efficacy of poly-unsaturated fatty acid therapy on patients with nonalcoholic steatohepatitis[J]. Yun-Hua Li,Lu-Hua Yang,Kai-Hui Sha,Tong-Gang Liu,Li-Guo Zhang,Xian-Xian Liu. World Journal of Gastroenterology. 2015(22)
[2]Nutrition and physical activity in NAFLD:An overview of the epidemiological evidence[J]. Shira Zelber-Sagi,Vlad Ratziu,Ran Oren. World Journal of Gastroenterology. 2011(29)
[3]Role of peroxisome proliferators-activated receptors in the pathogenesis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease[J]. Eric R Kallwitz,Alan McLachlan,Scott J Cotler. World Journal of Gastroenterology. 2008(01)
本文编号：3462835
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