cGMP-AMP合成酶在狼疮样自身免疫疾病和早衰症中的作用
发布时间：2021-11-10 03:41
DNA在细胞质中异常积累将引发强烈的免疫应答。cGMP-AMP（cGAMP）合成酶（cGAS）是一种细胞质DNA传感器,与DNA的结合不依赖于其来源和序列,活化的cGAS催化合成cGAMP,cGAMP作为第二信使结合并激活接头蛋白STING（Stimulator of Interferon Genes）,诱导I型干扰素（Type-I interferons,IFNs）和其他细胞因子的表达。我们的实验结果显示cGAS在自身DNA引起的自身免疫疾病以及早衰症中发挥重要作用。TREX1（Three prime repair exonuclease 1）是一种细胞质DNA核酸外切酶,可清除释放到细胞质中的DNA。TREX1基因突变将导致一系列人类自身免疫性疾病,包括Aicardi-Goutières综合征（Aicardi-Goutières syndrome,AGS）、家族性冻疮狼疮（Familial chilblain lupus,FCL）和系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus,SLE）。为了更好地模拟人类免疫疾病,我们利用CRISPR-Cas9技术构建了...
【文章来源】：福建师范大学福建省
【文章页数】：145 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
cGAS介导的DNA识别通路（根据文献报道总结绘制）
福建师范大学肖楠阳博士学位论文-8-究表明，RNaseH2的突变（也发生在AGS患者中）通过cGAS-STING导致小鼠I型IFN的产生增加[63,64]。除了核酸酶介导的DNA代谢异常外，间隔在细胞核和线粒体的DNA（mtDNA）意外释放也可以作为cGAS的触发因素，并最终促成自身免疫或自身炎症的发生。研究发现SLE患者和患有肉芽肿病的个体自发地将氧化的mtDNA释放到细胞质，这激活了STING依赖性I型IFN的产生[65]。总的来说，这些研究表明了cGAS负责介导自身DNA触发的自身炎症综合征。此外，通过早发性血管病变和肺部炎症的患者基因鉴定，发现这些自身炎症疾病与STING基因的功能获得突变有关[66]。由STING突变引起的疾病被归类为SAVI（在婴儿期发作的“STING-相关血管病变”），主要影响皮肤、血管和肺。除了发生皮肤炎症，如溃疡和皮肤坏死外，SAVI患者还可能发生广泛的肺部损伤，导致肺纤维化和呼吸困难。STING基因的功能获得性突变使得其对cGAMP的刺激更加敏感，并导致包括血管内皮细胞在内的多种细胞产生的干扰素增加。这些结果为cGAMP激活STING引起人类自身炎症性疾病提供了直接证据。图2cGAS在介导自身免疫性疾病中的作用（根据文献报道总结绘制）
608G突变可以激活改位点上隐蔽的剪接位点，从而产生截短的PrelaminA转录产物，最终形成的了缺失50个氨基酸的蛋白（Progerin）[113]。在正常条件下，prelaminA经历一系列翻译后修饰以生成成熟的LaminA并随后掺入核膜。ZMPSTE24内切蛋白酶对于LaminA蛋白的成熟及从核膜中释放出来并定位于核纤层起着关键的作用。prelaminA上ZMPSTE24第二个切割位点正是典型HGPS的个体所缺失的50个氨基酸。因此，突变的LaminA蛋白被永久性地法尼基化并不可逆地锚定在核膜中[115]（LaminA的加工过程以及引发早衰症的prelaminA和progerin的生成如图3所示）。由于Progerin蛋白的积累破坏了laminA的正常功能，导致核异常，如核纤层增厚、气泡状细胞核、异染色质结构丢失和核孔复合物聚集[116]。因此，Progerin介导的细胞核畸变将导致细胞周期停滞并经历细胞衰老[117]。在HGPS患者中，细胞被诱导并加速衰老，这可能是导致病理性衰老综合征的原因之一。图3成熟LaminA的加工过程(根据文献报道绘制)2003年，科学家确定蛋白progerin与此病有关。Progerin是laminA蛋白的错误版本，通常情况下，laminA帮助巩固细胞核，但是progerin却会导致畸形的细胞核和高于正常水平的DNA损伤。多年来科学家对于progerin的了解仅限于此。核
本文编号：3486504
【文章来源】：福建师范大学福建省
【文章页数】：145 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
cGAS介导的DNA识别通路（根据文献报道总结绘制）
福建师范大学肖楠阳博士学位论文-8-究表明，RNaseH2的突变（也发生在AGS患者中）通过cGAS-STING导致小鼠I型IFN的产生增加[63,64]。除了核酸酶介导的DNA代谢异常外，间隔在细胞核和线粒体的DNA（mtDNA）意外释放也可以作为cGAS的触发因素，并最终促成自身免疫或自身炎症的发生。研究发现SLE患者和患有肉芽肿病的个体自发地将氧化的mtDNA释放到细胞质，这激活了STING依赖性I型IFN的产生[65]。总的来说，这些研究表明了cGAS负责介导自身DNA触发的自身炎症综合征。此外，通过早发性血管病变和肺部炎症的患者基因鉴定，发现这些自身炎症疾病与STING基因的功能获得突变有关[66]。由STING突变引起的疾病被归类为SAVI（在婴儿期发作的“STING-相关血管病变”），主要影响皮肤、血管和肺。除了发生皮肤炎症，如溃疡和皮肤坏死外，SAVI患者还可能发生广泛的肺部损伤，导致肺纤维化和呼吸困难。STING基因的功能获得性突变使得其对cGAMP的刺激更加敏感，并导致包括血管内皮细胞在内的多种细胞产生的干扰素增加。这些结果为cGAMP激活STING引起人类自身炎症性疾病提供了直接证据。图2cGAS在介导自身免疫性疾病中的作用（根据文献报道总结绘制）
608G突变可以激活改位点上隐蔽的剪接位点，从而产生截短的PrelaminA转录产物，最终形成的了缺失50个氨基酸的蛋白（Progerin）[113]。在正常条件下，prelaminA经历一系列翻译后修饰以生成成熟的LaminA并随后掺入核膜。ZMPSTE24内切蛋白酶对于LaminA蛋白的成熟及从核膜中释放出来并定位于核纤层起着关键的作用。prelaminA上ZMPSTE24第二个切割位点正是典型HGPS的个体所缺失的50个氨基酸。因此，突变的LaminA蛋白被永久性地法尼基化并不可逆地锚定在核膜中[115]（LaminA的加工过程以及引发早衰症的prelaminA和progerin的生成如图3所示）。由于Progerin蛋白的积累破坏了laminA的正常功能，导致核异常，如核纤层增厚、气泡状细胞核、异染色质结构丢失和核孔复合物聚集[116]。因此，Progerin介导的细胞核畸变将导致细胞周期停滞并经历细胞衰老[117]。在HGPS患者中，细胞被诱导并加速衰老，这可能是导致病理性衰老综合征的原因之一。图3成熟LaminA的加工过程(根据文献报道绘制)2003年，科学家确定蛋白progerin与此病有关。Progerin是laminA蛋白的错误版本，通常情况下，laminA帮助巩固细胞核，但是progerin却会导致畸形的细胞核和高于正常水平的DNA损伤。多年来科学家对于progerin的了解仅限于此。核
本文编号：3486504
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