中性粒细胞在银屑病发病中的作用及机制研究

发布时间：2021-12-17 13:09

　　背景:银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病,遗传、感染、免疫紊乱等因素均与本病发生有关,其典型临床表现为散在分布的境界清楚的红色斑块,上覆银白色鳞屑,易反复发作,给患者带来极大的心理和经济负担。近年来免疫学机制研究发现,T细胞主导的免疫微环境紊乱是银屑病发病的主要原因。然而,中性粒细胞穿梭出血管散在浸润于真皮,并进一步被趋化迁移到表皮形成Munro或Kogoj微脓疡,是银屑病早期或脓疱型银屑病的典型病理表现之一。多项临床研究指出,粒细胞-单核细胞吸附血浆分离置换疗法能够有效缓解泛发型脓疱型银屑病（GPP）和关节型银屑病患者的全身症状,证实中性粒细胞在银屑病发病过程中扮演重要角色。但是,中性粒细胞在银屑病发病机制中的作用尚有较多未知。中性粒细胞是人体内最丰富的免疫细胞,是驱动固有免疫反应抵抗病原体的关键,在多种疾病中起着至关重要的作用,包括感染、自身免疫性疾病、肿瘤性疾病和慢性炎症性疾病等。除了经典的吞噬微生物的作用外,中性粒细胞可以通过分泌IL-1α、IL-6、IL-12、TNF-α、IFN-γ和CXCL8等重要细胞因子促进炎症进展。另外,中性粒细胞释放的多种抗菌肽（AMPs）如S100... 

【文章来源】： 邵帅 中国人民解放军空军军医大学

【文章页数】：125 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

银屑病的临床分型：寻常型（A）、关节病型（B）、红皮病型（C）

空军军医大学博士学位论文-25-Th1/Th17共同主导的自身免疫性炎症性皮肤病64。银屑病皮损中浸润着大量的Th1和Th17细胞，能够分泌IFN-γ、TNF-α和IL-17等关键炎症因子，引起免疫微环境的紊乱。起初，Th1细胞被认为是银屑病皮损局部免疫应答的主要细胞，通过释放IFN-γ作用于DCs，促进其分泌CCL20和IL-23等重要炎症因子参与银屑病免疫反应65；IFN-γ还可以促进KCs高表达并释放β-防御素66，进一步调控淋巴细胞的活化和趋化等，从而加重银屑病皮损局部的炎症。近年来，Th17细胞的作用受到了更加广泛的关注和认可67（图3）。Th17细胞的主要免疫学功能为分泌IL-17A和IL-22等细胞因子，在多种自身免疫性疾病的进展中发挥关键作用。其中，IL-17A是导致银屑病炎症发展和加重的最关键的细胞因子之一，能够刺激角质形成细胞产生抗菌肽和多种细胞因子及趋化因子等，进而促进更多的炎症细胞的浸润；另外，IL-17A可以促进角质形成细胞增殖而抑制其分化68。靶向IL-17A的单克隆抗体作为银屑病重要的生物治疗手段之一，已在多个临床试验和临床应用中被证实能够有效地缓解患者病情69,70。图3.Th17细胞主导的银屑病免疫学发病机制67Th22细胞是CD4+T细胞另一种亚型，能够分泌大量的IL-22、TNF-α、IL-13和IL-26细胞因子，但不分泌IFN-γ或IL-17A。由于这群免疫细胞是IL-22

空军军医大学博士学位论文-28-程依赖于蛋白胨精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）93等几种关键酶。图4.NETs形成机制93除了有效的抗菌作用外，NETs在多种自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）、糖尿病和小血管血管炎（SVV）等发病过程中具有重要作用。在SLE患者中，中性粒细胞更易发生NETosis式的细胞死亡，并向细胞外环境释放NETs，网状物中的自身DNA和抗菌肽如LL-37形成复合物，激活pDCs上的TLR9并促进其I型干扰素的分泌。I型干扰素和免疫复合物又可以进一步激活中性粒细胞释放更多的NETs，从而在SLE的发病过程中形成正反馈机制94。Khandpur等人发现，NETs是RA发病机制中ACPA这一抗原的主要来源之一，他们分析了55例RA患者和36例健康志愿者或骨性关节炎患者，发现RA患者外周血、滑膜液、滑膜组织、类风湿结节、皮肤中均可见大量网状中性粒细胞，患者NETosis与ACPAs的水平具有正相关性95。因此，NETs是中性粒细胞参与多种自身免疫性疾病免疫紊乱的主要机制之一。3.3中性粒细胞胞外囊泡虽然中性粒细胞寿命很短，但一旦受到刺激，便会立即释放多种产物，如蛋白酶、趋化因子、细胞因子、NETs及胞外囊泡等，从而调节免疫和炎症反应。其中，外泌体是直径范围在30-150nm的胞外囊泡，含有丰富的蛋白质、


本文编号：3540186