DEPTOR抑制垂体腺瘤生长及增敏多巴胺受体激动剂疗效的机制研究
发布时间：2022-01-22 09:35
包含DEP结构域的雷帕霉素靶蛋白相互作用蛋白（DEPTOR）是雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的重要调控因子,mTOR则是一种高度保守的激酶,其过度激活与多种人类癌症密切相关。然而,DEPTOR在垂体腺瘤中的作用还很不清楚。在此,我们发现DEPTOR在垂体腺瘤组织中表达下调,尤其是在多巴胺受体激动剂耐药性泌乳素细胞腺瘤中进一步表达下调。相应地,DEPTOR的高表达有效抑制垂体瘤细胞系GH3和MMQ细胞的体外和体内增殖,并使GH3和MMQ细胞对多巴胺激动剂（DA）卡麦角林（CAB）更敏感。相反,DEPTOR的敲减可促进GH3和MMQ细胞的增殖,并赋予细胞对卡麦角林（CAB）的抗性。在机制上,DEPTOR有效抑制mTOR复合体1（mTORC1）和2（mTORC2）的活性,并诱导垂体腺瘤细胞系的细胞周期阻滞。我们还发现,CAB处理垂体腺瘤细胞后,有效降低E3泛素连接酶βTrCP1表达,导致DEPTOR去泛素化降解减少从而表达水平增加,以此有效抑制mTOR激酶活性。此外,DEPTOR通过增强自噬依赖性细胞死亡来赋予垂体腺瘤细胞对CAB的敏感性。综上所述,DEPTOR是垂体腺瘤潜在的有效治疗靶点。
【文章来源】：上海交通大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：86 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
在垂体腺瘤芯片中DEPTOR表达降低Fig.1-1,DEPTORexpressionwasdecreasedinmicroarrayofpituitaryadenoma（A）与正常垂体相比，人类泌乳素细胞腺瘤中的DEPTOR表达降低
上海交通大学医学院博士学位论文32正常人垂体和泌乳素细胞腺瘤的基因表达。热图显示正常垂体（n=4）和泌乳素细胞腺瘤（n=5）的前150个差异表达基因，其中，在泌乳素细胞腺瘤中，DEPTOR表达下降了约14.9倍。（B）GSE26966和GSE51618数据显示，人类促性腺激素腺瘤和临床上无功能腺瘤中DEPTOR表达分别降低。3.2DEPTOR在垂体腺瘤组织中的表达水平用免疫组化方法检测垂体腺瘤和正常垂体组织中DEPTOR的表达，与芯片数据一致，免疫组化分析证实，相对于12个正常垂体组织，82个垂体腺瘤标本中所有亚型的DEPTOR蛋白表达降低（图1-2A，表1）。DEPTOR表达与82例临床病理特征的相关性分析见表2，肿瘤特征及临床特征见补充表1。结果显示，DEPTOR表达与肿瘤大小相关，但似乎与垂体腺瘤患者的性别、年龄或海绵窦侵袭分期无关（表2）。此外，我们通过定量实时PCR检测了垂体瘤组织中DEPTOR的表达，并分析了DEPTOR表达水平与垂体腺瘤进展的相关性。与<3CM的垂体腺瘤相比，>3CM的垂体腺瘤的DEPTOR表达降低了2.34倍（图1-2B）。图1-2DEPTOR在垂体腺瘤组织中的表达情况Fig.1-2,DEPTORexpressionintissuesofpituitaryadenomaADEPTOR在垂体和肿瘤组织中的代表性免疫染色评分。正常垂体组织中DEPTOR的表达较高（得分=3＋），而肿瘤组织中DEPTOR的表达中等（得分=2＋），较低（得分=1＋），或极低/不可检测（得分=0＋）。比例尺，100μm.；B垂体腺瘤组织中DEPTOR表达的定量实时PCR分析。与小肿瘤（<3cm，n=30）相比，大垂体肿瘤（>3cm，n=21）的DEPTOR表达降低了2.34倍。**p<0.01，***p＜0.001。
敲减和高表达DEPTOR对增殖的影响
【参考文献】：
期刊论文
[1]Characterization of Function of Three Domains in Dishevelled-1: DEP Domain is Responsible for Membrane Translocation of Dishevelled-1[J]. Wei Jun PAN, Shu Zhao PANG, Tao HUANG, Hui Yun GUO, Dianqing WU, Lin LI Laboratory of Molecular Cell Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Graduate School of the Chinese Academy of Sciences, 320 Yueyang Rd, Shanghai 200031; College of Life Science, Jilin University, Changchun 130061, China. Department of Genetics and Developmental Biology, University of Connecticut Health Center, Farmington, Connecticut 06030, USA.. Cell Research. 2004(04)
本文编号：3601956
【文章来源】：上海交通大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：86 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
在垂体腺瘤芯片中DEPTOR表达降低Fig.1-1,DEPTORexpressionwasdecreasedinmicroarrayofpituitaryadenoma（A）与正常垂体相比，人类泌乳素细胞腺瘤中的DEPTOR表达降低
上海交通大学医学院博士学位论文32正常人垂体和泌乳素细胞腺瘤的基因表达。热图显示正常垂体（n=4）和泌乳素细胞腺瘤（n=5）的前150个差异表达基因，其中，在泌乳素细胞腺瘤中，DEPTOR表达下降了约14.9倍。（B）GSE26966和GSE51618数据显示，人类促性腺激素腺瘤和临床上无功能腺瘤中DEPTOR表达分别降低。3.2DEPTOR在垂体腺瘤组织中的表达水平用免疫组化方法检测垂体腺瘤和正常垂体组织中DEPTOR的表达，与芯片数据一致，免疫组化分析证实，相对于12个正常垂体组织，82个垂体腺瘤标本中所有亚型的DEPTOR蛋白表达降低（图1-2A，表1）。DEPTOR表达与82例临床病理特征的相关性分析见表2，肿瘤特征及临床特征见补充表1。结果显示，DEPTOR表达与肿瘤大小相关，但似乎与垂体腺瘤患者的性别、年龄或海绵窦侵袭分期无关（表2）。此外，我们通过定量实时PCR检测了垂体瘤组织中DEPTOR的表达，并分析了DEPTOR表达水平与垂体腺瘤进展的相关性。与<3CM的垂体腺瘤相比，>3CM的垂体腺瘤的DEPTOR表达降低了2.34倍（图1-2B）。图1-2DEPTOR在垂体腺瘤组织中的表达情况Fig.1-2,DEPTORexpressionintissuesofpituitaryadenomaADEPTOR在垂体和肿瘤组织中的代表性免疫染色评分。正常垂体组织中DEPTOR的表达较高（得分=3＋），而肿瘤组织中DEPTOR的表达中等（得分=2＋），较低（得分=1＋），或极低/不可检测（得分=0＋）。比例尺，100μm.；B垂体腺瘤组织中DEPTOR表达的定量实时PCR分析。与小肿瘤（<3cm，n=30）相比，大垂体肿瘤（>3cm，n=21）的DEPTOR表达降低了2.34倍。**p<0.01，***p＜0.001。
敲减和高表达DEPTOR对增殖的影响
【参考文献】：
期刊论文
[1]Characterization of Function of Three Domains in Dishevelled-1: DEP Domain is Responsible for Membrane Translocation of Dishevelled-1[J]. Wei Jun PAN, Shu Zhao PANG, Tao HUANG, Hui Yun GUO, Dianqing WU, Lin LI Laboratory of Molecular Cell Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Graduate School of the Chinese Academy of Sciences, 320 Yueyang Rd, Shanghai 200031; College of Life Science, Jilin University, Changchun 130061, China. Department of Genetics and Developmental Biology, University of Connecticut Health Center, Farmington, Connecticut 06030, USA.. Cell Research. 2004(04)
本文编号：3601956
本文链接：https://www.wllwen.com/shoufeilunwen/yxlbs/3601956.html
