长期使用替诺福韦对机体乳酸代谢的影响及机制研究

发布时间：2022-02-15 00:35

　　目的:慢性乙型肝炎（CHB）感染是慢性肝病的主要原因之一,有相当一部分CHB患者会逐步进展为肝硬化和肝细胞癌。因此,预防疾病进展及其并发症是CHB治疗的主要目标,这主要通过抑制乙型肝炎病毒（HBV）DNA复制来实现。由于大多数患者需要长期治疗慢性乙肝,因此除了抗病毒疗效外,药物的安全性也变得非常重要。替诺福韦（TDF）,作为治疗慢乙肝的一线用药,已经被各大指南推荐长期甚至终身口服来持续抑制病毒的复制,延缓疾病的进展。因此,研究长期使用TDF的安全性是很有必要的。近期,有些个案研究报道TDF治疗HIV或HBV感染患者可导致患者发生乳酸性酸中毒。然而,长期使用TDF治疗对机体血乳酸水平有无影响及其具体的机制还是不清楚的。方法:本研究从临床队列和动物实验两个部分来对这一问题进行分析。在临床队列部分,我们通过一个全国多中心的长期使用TDF治疗的慢乙肝队列来观察患者血乳酸水平的变化,并详细分析了与乳酸升高的相关因素。在动物实验部分,我们对小鼠进行TDF灌胃4个月来模拟人们长期使用TDF的情况。然后,我们检测了TDF处理4个月后的小鼠血清中乳酸水平的变化,并通过对骨骼肌、心肌、肝脏和肾脏组织进行酶... 

【文章来源】：重庆医科大学重庆市

【文章页数】：84 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

长期TDF治疗的临床效果

重庆医科大学博士研究生学位论文17在本研究中，我们主要关注的是TDF对机体乳酸代谢的影响。考虑到不同中心的乳酸正常范围不一致，我们首先观测了随访期间乳酸异常的比例。通过分析，我们发现在这128名患者中，总共有超过一半的患者（52.34%，67/128）在96周随访期间发生过至少一次的高乳酸血症（图1.2A）。图1.2TDF治疗CHB患者高乳酸血症的发生率。(A)128例接受TDF治疗96周的CHB患者的高乳酸血症发生率。(B)67例患者在随访期内发生高乳酸血症的频率。(C)116例接受TDF治疗96周的CHB患者的高乳酸血症发生率。(D)高乳酸血症在55例患者中的发生频率。Figure1.2HighincidenceofhyperlactatemiainTDF-treatedCHBpatients.(A),Hyperlactatemiaincidenceintotal128CHBpatientsduring96weeksofTDFtreatment.(B),Frequencyofhyperlactatemiaoccurrencein67patientsthroughthefollow-upperiod.(C),Subgroupanalysisofhyperlactatemiaincidencein116CHBpatientsreceiving96weeksTDFtreatment.(D),Frequencyofhyperlactatemiaoccurrencein55patientsinthesubgroupanalysis.进一步分析，我们发现高乳酸血症并不是只发生在药物使用的初期，而是在每个随访时间点均有发生，发生率为从4周的7.81%到96周的11.72%。虽然大

重庆医科大学博士研究生学位论文19图1.3在116例CHB患者中，长期使用TDF可导致血乳酸水平升高。(A)116例接受TDF治疗的CHB患者在每个随访时间点的血乳酸水平。(B)按ALT水平分层分析116例TDF治疗的CHB患者的血乳酸水平变化。Figure1.3TDFinducesanincreaseinbloodlactatelevelsinthe116CHBpatients.(A)Lactatelevelsin116CHBpatientswithTDFtreatmentateachfollow-uptimepoint.(B)ThechangeoflactatelevelswasstratifiedbyALTlevelsin116TDF-treatedCHBpatients.ALT,alaninetransaminase;ULN,upperlimitofnormal,“Mild”,definedas1.25-2.5timesofULN;“Moderate”,definedas>2.5-5timesofULN;“Severe”,definedas>5-10timesofULN.*p<0.05,**p<0.01.此外，我们也做了年龄和性别的亚组分析，虽然都看到了在96周时有增高的趋势，但均无统计学差异。这表明TDF影响机体乳酸水平的变化跟年龄和性别无关。（图1.4A和1.4B）图1.4116例接受TDF治疗的CHB患者的性别和年龄组的血乳酸水平变化。(A)男性和女性患者的血乳酸水平。(B)18-30岁和31-60岁患者的血乳酸水平。Figure1.4Bloodlactatelevelsinthegroupofgenderandagein116CHBpatientsreceivingTDFtreatment.(A)Lactatelevelsinmaleandfemalepatients.(B)Lactatelevelsin18-30yearsand31-60yearsoldpatients.

【参考文献】：
期刊论文
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本文编号：3625555