COG1410对创伤性脑水肿及糖摄取的影响及机制研究

发布时间：2017-05-14 04:03

  本文关键词：COG1410对创伤性脑水肿及糖摄取的影响及机制研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：背景载脂蛋白E (Apolipoprotein E, APOE表示基因,apoE表示蛋白)是脑组织中最主要的载脂蛋白,不仅参与神经系统的脂质代谢及胆固醇调节,而且具有明显的神经保护作用。研究发现,TBI后,APOE基因敲除鼠较野生鼠BBB破坏更显著,脑含水量增加更明显,神经功能缺失更严重。通过脑室注射外源性apoE后可减轻脑损伤后神经功能损伤。但是,apoE全肽蛋白由于分子量过大不能通过BBB,限制了其临床应用。然而,来源于apoE受体结合区域的短肽COG1410可自由通过BBB,并且保留了apoE全肽的神经保护作用。我们前期的研究以及其他研究发现,COG1410明显抑制TBI后炎症应激,氧化应激,减轻TBI后神经元凋亡以及创伤性轴突损伤等继发性脑损伤多种病理变化,明显改善TBI后动物神经功能。然而,目前尚未有研究报道COG1410对TBI后脑水肿的影响。本课题分别研究COG1410对TBI后血管源性脑水肿及细胞毒性脑水肿的影响,并进一步评价TBI后COG1410对损伤灶脑组织糖摄取的影响。目的探讨载脂蛋白E短肽COG1410对TBI后脑水肿及糖摄取的影响。方法1、评价COG1410对创伤性脑损伤后血管源性脑水肿的影响。星形胶质细胞与脑微血管内皮细胞共培养构建离体BBB模型。分为正常对照组,氧糖剥夺组,氧糖剥夺后COG1410干预组,通过检测跨内皮细胞电阻(TEER)以及伊文思蓝(EB)通透率反应BBB通透性的变化,明胶酶谱法检测MMP-9活性,western blot检测紧密连接蛋白表达。以PSI颅脑损伤撞击器精确打击制备TBI模型,分为正常对照组,假手术组,TBI+生理盐水组及TBI+COG1410组,以伤后1d、3d作为研究时间点。通过转棒实验检测小鼠运动功能,检测伤侧半脑EB含量评价BBB通透性的变化,T2WI检测损伤灶大小及血管源性脑水肿,明胶酶谱法检测MMP-9活性,western blot检测紧密连接蛋白表达。2、评价COG1410对创伤性脑损伤后细胞毒性脑水肿的影响。构建TBI模型,分为正常对照组,假手术组,TBI+生理盐水组及TBI+COG1410组,以伤后1d、3d作为研究时间点。RT-PCR,免疫组化及western blot法检测小鼠伤灶周边脑皮质水通道蛋白4(AQP-4)表达,DWI检测小鼠伤灶周边脑皮质表观扩散系数(ADC)值。3、评价COG1410对创伤性脑损伤后糖摄取的影响。构建TBI模型,分为正常对照组,TBI+生理盐水组及TBI+COG1410组,以伤后1d、3d作为研究时间点,Micro PET/CT检测损伤灶皮质18F-FDG摄取值。结果1、COG1410减轻创伤性脑损伤后血管源性脑水肿。氧糖剥夺1h后离体BBB模型TEER值达到最低值,EB通透性明显增加,MMP-9活化,紧密连接蛋白降解。COG1410干预后明显抑制氧糖剥夺后离体BBB模型通透性增加,抑制MMP-9活性,抑制紧密连接蛋白降解。TBI后急性期小鼠运动功能明显受损,伤侧半脑EB通透性增加,血管源性脑水肿明显,MMP-9活化,紧密连接蛋白降解。COG1410干预后明显改善小鼠运动功能,降低BBB通透性,减小损伤灶,减轻血管源性脑水肿,抑制MMP-9活性,抑制紧密连接蛋白降解。2、COG1410减轻创伤性脑损伤后细胞毒性脑水肿。TBI后小鼠伤灶周边皮质AQP-4表达明显增加,ADC值明显降低。COG1410干预后明显抑制TBI后1d、3d伤灶周边皮质AQP-4过表达,抑制TBI后3d伤灶周边皮质ADC值降低。3、COG1410改善创伤性脑损伤后糖摄取。TBI后小鼠损伤灶脑皮质18F-FDG摄取明显降低。COG1410干预后明显增加小鼠损伤灶脑皮质对18F-FDG的摄取水平。结论COG1410明显抑制TBI后急性期血管源性及细胞毒性脑水肿,改善创伤灶脑皮质能量供应,显著改善TBI后小鼠运动功能。
【关键词】：载脂蛋白E COG1410 创伤性脑损伤 血脑屏障 血管源性脑水肿 细胞毒性脑水肿 ~(18)F-FDG
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R742.7
【目录】：

• 英汉缩略语名词对照6-8
• 中文摘要8-11
• 英文摘要11-16
• 第一部分 COG1410对TBI后急性期血管源性脑水肿的影响16-54
• 前言16-17
• 第一节 离体血脑屏障模型及氧糖剥夺模型的建立17-28
• 1 材料和方法17-23
• 2 结果23-26
• 3 讨论26-28
• 第二节 COG1410抑制氧糖剥夺对离体BBB的损伤28-39
• 1 材料和方法28-35
• 2 结果35-37
• 3 讨论37-39
• 第三节 COG1410抑制TBI后急性期BBB损伤39-50
• 1 材料和方法39-43
• 2 结果43-48
• 3 讨论48-50
• 参考文献50-54
• 第二部分 COG1410对TBI后急性期细胞毒性脑水肿的影响54-68
• 前言54-55
• 1 材料和方法55-61
• 2 结果61-64
• 3 讨论64-66
• 参考文献66-68
• 第三部分 COG1410对TBI后急性期损伤灶糖摄取的影响68-74
• 前言68
• 1 材料和方法68-70
• 2 结果70-71
• 3 讨论71-72
• 参考义献72-74
• 全文总结74-75
• 文献综述75-86
• Reference81-86
• 致谢86-87
• 攻读学位期间发表的论文和参加的学术会议87

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